Erstes Antisense-Oligonukleotid bei ALS

Das Medikament Qalsody™ (Biogen) kommt als 15-ml-Durchstechflasche mit 100 mg Tofersen auf den Markt und ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit amyotropher Lateralsklerose, die mit einer Mutation im Superoxid-Dismutase-1-Gen (SOD1-Gen) assoziiert ist. In den USA ist Tofersen seit April 2023 zugelassen.

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg als intrathekale Bolusinjektion, die mit einer Lumbalpunktionsnadel über eine bis drei Minuten appliziert wird. Falls erforderlich, kann der Patient vor der Lumbalpunktion sediert werden. Die Behandlung beginnt mit drei Dosen im Abstand von zwei Wochen, gefolgt von einer Dosis alle vier Wochen.

Nach aktueller Kenntnis muss die Dosis bei älteren Patienten nicht angepasst werden. Allerdings wurde die Medikation bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.

Die genauen Ursachen der ALS sind unbekannt. Mehrere Gene werden damit in Verbindung gebracht. Bei etwa 2 Prozent der Betroffenen ist eine Mutation im Gen für die Superoxid-Dismutase 1 für die Krankheit (SOD1-ALS) verantwortlich. Es entstehen fehlgefaltete toxische SOD1-Enzyme, die wiederum Nervenzellen abtöten und zur Degeneration der Motoneuronen führen. Bislang sind mehr als 200 spezifische SOD1-Mutationen bekannt, die mit ALS in Zusammenhang stehen.

Nur für Patienten mit SOD1-ALS ist Tofersen geeignet, denn das Antisense-Oligonukleotid bindet an die mRNA des SOD1-Gens und unterdrückt damit die SOD1-Proteinsynthese.

In der 28-Wochen-Studie 101 Teil C erhielten 108 Patienten im Alter von 23 bis 78 Jahren entweder 100 mg Tofersen oder Placebo alle vier Wochen intrathekal (VALOR-Phase-III-Studie). Die gleichzeitige Einnahme von Riluzol und/oder Edaravon war zulässig bei Patienten, die seit mindestens 30 oder 60 Tagen eine stabile Dosis davon erhielten. Edaravon ist ein antioxidativer und neuroprotektiver Wirkstoff und wird unter anderem in den USA, Japan und der Schweiz zur Behandlung der ALS eingesetzt. Der Antrag auf Zulassung bei der EMA wurde 2019 wegen unzureichender Daten zurückgezogen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der ALS-Funktionsskala (ALSFRS-R-Gesamtscore) bis Woche 28. In der Patientengruppe mit hoher Progressionsrate nahmen die motorischen Funktionen unter Tofersen um 6,98 Skalenpunkte ab, unter Placebo um 8,14. Das war numerisch, aber nicht signifikant besser; dies galt ebenfalls für die sekundären Endpunkte.

95 Patienten starteten in die offene Verlängerungsstudie. In Woche 52 hatte sich der ALSFRS-R-Score um 6 Punkte verbessert in der Gruppe, die früh Tofersen bekommen hatte, gegenüber 9,5 Punkten bei Patienten, die geswitcht hatten. Die Effekte eines frühen gegenüber einem späteren Einsatz von Tofersen werden weiter untersucht.

In einer Fallserie mit sechs Patienten (DOI: 10.1002/mus.27818), die in drei deutschen ALS-Zentren behandelt wurden, beobachteten die Autoren um Professor Dr. Thomas Meyer von der Charité Berlin einen signifikanten Rückgang von NfL. Dies könne darauf hinweisen, dass Tofersen den Krankheitsverlauf beeinflussen kann (disease-modifying activity).

In der Phase-III-ATLAS-Studie (NCT04856982) soll nun geprüft werden, ob der Einsatz von Tofersen bei präsymptomatischen Trägern von bestimmten SOD1-Varianten und mit erhöhten NfL-Plasmaspiegeln die klinische Manifestation hinauszögern kann.

Schwerwiegende Nebenwirkungen unter Tofersen waren Myelitis, erhöhter intrakranieller Druck und/oder Papillenödem (jeweils 2,7 Prozent), Radikulitis und aseptische Meningitis (jeweils 1,4 Prozent). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Schmerzen, Gelenk- und Muskelschmerzen, Müdigkeit (Fatigue), erhöhte Leukozytenzahl und Proteinmenge im Liquor sowie Fieber.

Wechselwirkungen wurde nicht untersucht. Tofersen ist aber kein Induktor oder Inhibitor des CYP450-vermittelten oxidativen Metabolismus. Es gibt keine Erfahrungen in der Schwangerschaft. Die Anwendung während der Schwangerschaft und bei Frauen, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.