Erste orale Erhaltungstherapie für Patienten mit AML

Azacitidin ist kein neuer Wirkstoff. Er wird seit langem parenteral, meist als subkutane Injektion eingesetzt bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen oder diversen Leukämieformen, wenn eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSZT) nicht möglich oder unerwünscht ist. Neu sind Azacitidin-Tabletten (Onureg®, Bristol Myers Squibb). Sie sind indiziert für die Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit AML, die nach einer Induktionstherapie mit oder ohne Konsolidierungstherapie eine komplette Remission (CR) oder eine komplette Remission mit unvollständiger Regeneration des Blutbildes (CRi) erreicht haben und die nicht für eine HSZT geeignet sind oder sich dagegen entschieden haben.

»Die AML ist verantwortlich für etwa 80 Prozent der akuten Leukämien bei Erwachsenen und die Inzidenz steigt mit dem Alter an. Die meisten Patienten sind älter als 65 Jahre«, erklärte der Hämatoonkologe Professor Dr. Lars Bullinger, Charité Berlin, bei der Launch-Pressekonferenz von Onureg. Die Prognose hängt wesentlich ab von Alter und Komorbiditäten des Patienten, Art der AML sowie zyto- und molekulargenetischen Veränderungen.

Das relative Fünf-Jahres-Überleben sinkt mit dem Alter und liegt bei Patienten über 75 Jahren nur bei 5 Prozent. Daher werden »fitte« Patienten zunächst intensiv chemotherapeutisch behandelt (Onkopedia-Leitlinie AML, Januar 2021 ). »Ziel der Induktionstherapie, zum Beispiel mit Cytarabin und Anthrazyklinen wie Daunorubicin, ist eine komplette Remission«, betonte Bullinger. Daran schließe sich eine Konsolidierungsphase mit Chemotherapie oder allogener Stammzelltransplantation an. Eine supportive Therapie soll die Nebenwirkungen minimieren. »Jedoch erleiden viele Patienten Rückfälle, denn trotz Induktions- und Konsolidierungstherapie überleben unter Umständen leukämische Zellen, die zum Rezidiv proliferieren können.« Bislang sei keine orale Erhaltungstherapie zugelassen.

Diese Lücke sollen Azacitidin-Tabletten schließen, die laut Hersteller ab 1. August in Deutschland verfügbar sein werden. »Bei Patienten in erster Remission, die eine HSZT erhalten sollten, aber nicht wollen oder können, kann die orale Erhaltungstherapie das Gesamtüberleben deutlich verlängern«, informierte Professor Dr. Klaus Metzeler vom Uniklinikum Leipzig.

Er bezog sich dabei auf die randomisierte doppelblinde QUAZAR-AML-001-Studie (NCT01757535). 472 Patienten über 55 Jahren mit neu diagnostizierter AML erhielten zusätzlich zur Best Supportive Care randomisiert an 14 Tagen eines 28-tägigen Zyklus entweder einmal täglich 300 mg Azacitidin oral (CC-486) oder Placebo. Nach drei Zyklen wurde das Ansprechen beurteilt. Patienten mit CR setzten die Einnahme fort; bei einem Anstieg der Blastenzahl auf 5 bis 15 Prozent (Zeichen eines beginnenden Rezidivs) wurde die Dosis gesteigert (Einnahme an 21 von 28 Tagen). Ein Blastenanteil über 15 Prozent zeigte ein Rezidiv an und damit wurde die Einnahme beendet.

Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, sekundäre Endpunkte unter anderem das rezidivfreie Überleben, Sicherheit und Verträglichkeit. »Das Gesamtüberleben der Patienten unter Verum betrug median 25 Monate gegenüber 15 Monaten unter Placebo und auch das rezidivfreie Überleben war mit 10,2 versus 4,8 Monaten signifikant länger«, berichtete der Hämatoonkologe.

Die häufigsten Nebenwirkungen in beiden Gruppen waren Durchfälle, Übelkeit und Erbrechen. Häufigste hämatologische Nebenwirkungen waren Neutropenie (Grad 3/4 bei 41 Prozent der Patienten unter Verum und 24 Prozent unter Placebo) und Thrombozytopenie (Grad 3/4: bei 23 und 22 Prozent). Die Lebensqualität verschlechterte sich nicht unter Azacitidin. Metzeler plädierte für eine antiemetische Prophylaxe, »mindestens in den ersten beiden Zyklen«.

Subgruppenanalysen hätten gezeigt, dass auch über-75-Jährige von der Medikation profitieren: Sie erreichten ein Gesamtüberleben von 24,8 Monaten (versus 10 Monaten). Azacitidin nützte ebenfalls Patienten mit minimaler Resterkrankung zu Beginn der Erhaltungstherapie, die daher eine schlechtere Prognose haben. Patienten mit NPM1-Mutation, die prognostisch für ein besseres Gesamtüberleben steht, hätten median sogar 47 Monate überlebt (Placebo 15,9 Monate).

Da die perorale und die parenterale Form von Azacitidin nicht bioäquivalent seien, dürften die Darreichungsformen nicht ausgetauscht werden, informierte Metzler.