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Erste klinische Studie zu epigenetischer Verjüngung

Für Schlagzeilen aus der Longevity-Szene sorgt wieder einmal der bekannte aber keineswegs unumstrittene Havard-Wissenschaftler Professor Dr. David Sinclair. Dieser propagiert zusammen mit vielen anderen die »Information Theory of Aging«. Nach dieser Theorie ist Altern primär auf einen fortschreitenden Verlust epigenetischer Information und damit auf eine Fehlregulation der DNA-Methylierung zurückzuführen. Diese Veränderungen führen zu systematischen Verschiebungen der Genexpression und gelten als zentraler Treiber altersassoziierter Erkrankungen in unterschiedlichen Organen.

Das Biotech-Unternehmen Life Biosciences positioniert sich explizit auf dieser theoretischen Grundlage und verfolgt einen therapeutischen Ansatz, der nicht einzelne Krankheiten, sondern die zugrunde liegenden Alterungsmechanismen adressieren soll.

Kern dieser Strategie ist die sogenannte »partielle epigenetische Reprogrammierung«. Die Prinzipien der epigenetischen Reprogrammierung wurden von dem japanischen Forscher Professor Dr. Shinya Yamanaka erarbeitet. Für diese Forschung erhielt er 2012 zusammen mit dem Briten Professor Dr. John B. Gurdon den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Yamanaka konnte zeigen, dass sich mit Hilfe der vier Transkriptionsfaktoren Oct3/4, Sox2, Klf4 und c-Myc somatische Zellen in pluripotente Stammzellen zurückversetzten lassen, indem das epigenetische Muster den Zustand einnimmt, der in embryonalen Zellen vorliegt.

Bei der partiellen epigenetischen Reprogrammierung werden im Unterschied zur vollständigen Reprogrammierung nur die drei Transkriptionsfaktoren Oct4, Sox2 und Klf4 (OSK-Transkriptionsfaktoren) eingesetzt. Dadurch behalten die somatischen Zellen ihre Zellidentität. Das heißt, sie nehmen nicht den Status von pluripotenten Stammzellen an, was nach Aussage der Forschenden das Risiko einer malignen Entartung stark reduziert – was natürlich vorausgesetzt wird, um einen solchen Ansatz am Menschen zu testen.

Life Biosciences hat diesen Ansatz präklinisch umfassend ausgetestet mit dem Ziel, die epigenetischen Marker der behandelten Zellen in Richtung eines »jüngeren« Zustands zu verschieben, um so funktionelle Verbesserungen zu erzielen. Hinweise auf eine umfassende Entdifferenzierung oder gar Tumorbildung beobachteten die Forschenden nicht.

Besonders weit fortgeschritten ist das Konzept von Life Biosciences für den Entwicklungskandidat ER-100. Dabei handelt es sich um einen Gentherapie-Vektor auf Basis von Adeno-assoziierten Viren (AAV), der die genetische Information für die drei oben genannten Transkriptionsfaktoren kodiert. Dieser Vektor soll in Sehnerv-Zellen eingeschleust werden, wo dann die drei Proteine lokal exprimiert werden.

In Mausmodellen konnte ER-100 sowohl nach traumatischer Schädigung des Sehnervs als auch bei altersbedingtem Sehverlust eine signifikante Regeneration neuronaler Strukturen und eine funktionelle Verbesserung der Sehfähigkeit bewirken. Diese Effekte wurden zudem in einem nicht humanen Primatenmodell der nicht arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie bestätigt, was dem Ansatz eine ungewöhnlich hohe translationale Relevanz verleiht.

Wie das Nachrichtenmagazin »MIT Technology Review« jetzt berichtet, hat Life Biosciences von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA die Genehmigung erhalten, ER-100 erstmals am Menschen zu testen. Die initiale Studie richtet sich an eine kleine Kohorte von Glaukompatienten, bei denen der Wirkstoff in den Glaskörper injiziert wird.

Um Sicherheitsrisiken zu minimieren, ist die Expression der Reprogrammierungsfaktoren an ein induzierbares Schaltsystem gekoppelt, das über die Gabe von Doxycyclin reguliert wird – ein in Tiermodellen etabliertes, beim Menschen jedoch bislang unerprobtes Vorgehen. Nur in Gegenwart von Doxycyclin ist eine Expression der OSK-Transkriptionsfaktoren möglich.

In den jetzt erschienen Berichten wird das disruptive Potenzial dieses Reprogrammierungsansatzes betont. Allerdings wird auch auf offene Fragen hingewiesen. Denn einerseits wäre dies der erste gezielte klinische Versuch, altersbedingte Funktionsverluste durch eine kausale Rücksetzung epigenetischer Programme zu behandeln. Andererseits weisen Experten, die nicht in die Arbeiten eingebunden sind, auf verbleibende Risiken hin, etwa eine unbeabsichtigte Aktivierung onkogener Programme, oder immunologische Reaktionen, die von den transfizierten Genschaltern induziert werden könnten.

Zugleich wird deutlich, dass Life Biosciences der (inter-)nationalen Konkurrenz zeitlich signifikant voraus zu sein scheint, etwa dem bekannten Unternehmen »Altos Labs«, bei denen Steve Horvath, der Erfinder der  epigenetischen Alterungsuhr, und Shinya Yamanaka beschäftigt sind. Der Grund dafür ist auch, dass Life Biosciences das Auge als Zielorgan für eine experimentelle Therapie gewählt hat, das als relativ abgeschlossener und sicherheitskritisch gut kontrollierbarer Zielraum angesehen wird. 

Festzuhalten ist, dass mit der Erlaubnis für den Eintritt in die klinische Forschung durch die FDA ein Übergang von theoretischer Gerontologie zu klinisch adressierbarer Biotechnologie begonnen hat. Ob eine partielle epigenetische Reprogrammierung tatsächlich als allgemeine Verjüngungsstrategie taugt, bleibt offen. Unstrittig ist allerdings, dass mit dem Start der ER-100-Studie erstmals ein zentraler Alterungsmechanismus selbst zum therapeutischen Ziel im Menschen wird – ein Schritt mit potenziell weitreichenden Konsequenzen für Medizin, Biologie und Regulierung.

Erwähnt werden sollte auch, dass Life Biosciences mit ER-300 einen weiteren Kandidaten entwickelt, der auf Lebererkrankungen abzielt. In einem Mausmodell der metabolisch assoziierten Steatohepatitis (MASH) verbesserte ER-300 zentrale biochemische Marker der Leberfunktion, darunter ALT und AST, reduzierte die hepatische Fettakkumulation und normalisierte Lipidprofile.

Diese Ergebnisse stützen die Annahme, dass partielle epigenetische Reprogrammierung nicht organspezifisch wirkt, sondern prinzipiell auf verschiedene altersassoziierte Pathologien übertragbar zu sein scheint.