Erste Gentherapie bei seltener neurologischer Erkrankung

CALD ist die schwerste Form der Adrenoleukodystrophie, einer seltenen X-chromosomalen Stoffwechselstörung. Sie betrifft schätzungsweise eines von 21.000 männlichen Neugeborenen weltweit. Ursache ist eine Mutation im ABCD1-Gen, das für ein Protein namens ALDP (Adrenoleukodystrophie-Protein) kodiert. Ohne das Protein kommt es zu einer toxischen Anhäufung von sehr langkettigen Fettsäuren (very long-chain fatty acids, VLCFAs), vor allem in der Nebennierenrinde sowie der weißen Substanz im Gehirn und im Rückenmark. Die Symptome von CALD treten in der Regel in der frühen Kindheit auf und schreiten unbehandelt rasch fort, was bei den meisten Patienten zu einem schweren Verlust der neurologischen Funktion und schließlich zum Tod führt.

Bislang war die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) die einzige verfügbare Behandlungsoption. Diese ist jedoch mit erheblichen Risiken wie transplantationsbedingte Mortalität, Versagen oder Abstoßung von Transplantaten und Graft-versus-Host-Disease verbunden. Skysona ist eine neuartige Gentherapie, bei der funktionelle Kopien des ABCD1-Gens in patienteneigene hämatopoetische Stammzellen eingeführt werden, die ex vivo mit dem lentiviralen Lenti-D-Vektor transduziert wurden. Die Einführung eines funktionellen Gens ermöglicht es den Patienten, das Protein ALDP zu erzeugen. Im Gegensatz zu einer allo-HSCT werden keine Spender-Stammzellen von einer anderen Person benötigt. Skysona wird den Patienten einmalig in spezialisierten Behandlungszentren verabreicht.

Die Zulassungsempfehlung des CHMP basiert auf den Ergebnissen der einarmigen Phase-II/III-Studie ALD-102, an der 32 männliche Patienten mit CALD im Alter von 17 Jahren oder jünger teilnahmen. Die Ergebnisse dieser Studie wurden mit jenen einer Studie verglichen, in der 59 Patienten eine Stammzelltransplantation erhielten. Alle Patienten der klinischen Hauptstudie wurden in eine Langzeit-Nachbeobachtungsstudie eingeschlossen.

Eine Zwischenauswertung nach 24 Monaten zeigte der EMA zufolge, dass bei 90 Prozent der Probanden (27 von 30) die motorischen Funktionen und Kommunikationsfähigkeit erhalten werden konnten. Zudem verbesserte die Gentherapie das Überleben im Vergleich zu unbehandelten Patienten in einem frühen Stadium der zerebralen Erkrankung. Als schwerste Nebenwirkung trat ein Mangel in allen drei Zellreihen der Blutbildung auf, also eine Leukozytopenie, Anämie und Thrombozytopenie.

Im Fall einer Zulassung lautet die vollständige Indikation: Skysona ist indiziert für die Behandlung der frühen zerebralen Adrenoleukodystrophie bei Patienten, die jünger als 18 Jahre sind, eine ABCD1-Genmutation aufweisen und für die kein menschliches Leukozytenantigen (HLA)-angepasster hämatopoetischer Stammzellspender zur Verfügung steht.