Erste CAR-T-Zelltherapie auf dem Markt |
 |  | Annette Mende |
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01.10.2018 12:25 Uhr |
Dieser Rezeptor richtet sich gegen CD19, ein Oberflächenantigen bestimmter Leukämiezellen. Kommt eine den CAR tragende T-Zelle mit CD19 in Kontakt, wird sie aktiviert, zerstört die CD19 tragende B-Zelle und vermehrt sich. Dem Immunsystem des Patienten wird somit beigebracht, den Krebs zu bekämpfen.
Indiziert ist Kymriah zur Behandlung von Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Alter bis zu 25 Jahren mit refraktärer oder rezidivierter akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL) sowie von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie. Die Dosis richtet sich nach der Indikation und dem Körpergewicht des Patienten. Kymriah wird individuell angefertigt und in 1 bis 3 tiefgefrorenen Infusionsbeuteln ausgeliefert, die insgesamt 1,2 x 106 bis 6 x 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen enthalten.
Die Behandlung läuft folgendermaßen ab: Dem Patienten werden per Leukapherese weiße Blutkörperchen entnommen und zur Bearbeitung an Novartis geschickt. In einer spezialisierten Einheit des Herstellers erfolgt dann die Extraktion der T-Zellen und deren Umprogrammierung mittels eines lentiviralen Vektors. Herstellung und Freigabe des Medikaments dauern im Allgemeinen drei bis vier Wochen. 2 bis 14 Tage vor der Anwendung von Kymriah soll der Patient eine Chemotherapie zur Konditionierung erhalten. Alle diese Schritte sind genau zu planen und im Voraus zeitlich aufeinander abzustimmen. Die Infusion selbst muss dann innerhalb von 30 Minuten erfolgen.
Kymriah darf nur an qualifizierten Behandlungszentren von speziell geschultem Personal verabreicht werden. Vor der Infusion muss sichergestellt sein, dass eine Notfallausrüstung sowie mindestens vier Dosen des Anti-Interleukin-6-Antikörpers Tocilizumab (RoActemra®) vorhanden sind. Der Grund für diese Vorsichtsmaßnahme ist, dass Tisagenlecleucel häufig ein Zytokin-Freisetzungssyndrom auslöst, eine massive Freisetzung von Zytokinen aus T-Zellen, die unter anderem zu Blutdruckabfall, Gehirnödem, Schock und Herzstillstand führen kann. Tocilizumab dämpft diese überschießende Immunantwort, ohne dass die CAR-T-Zellen darunter leiden. Corticosteroide können dagegen den Erfolg der Therapie beeinträchtigen, weshalb sie außer in lebensbedrohlichen Notfällen nicht angewendet werden sollen.
Patienten mit aktiver Hepatitis-B-, Hepatitis-C- oder HIV-Infektion kommen für die Therapie nicht infrage. Zur Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine Erfahrungen vor. Mit Kymriah behandelte Patienten dürfen später kein Blut und keine Organe spenden. Da sie lebenslang ein erhöhtes Krebsrisiko haben, sollten sie im weiteren Verlauf regelmäßig untersucht werden. Sollten sie später einmal einen HIV-Test machen, ist zu beachten, dass dieser falsch positiv ausfallen kann. Der Grund dafür ist eine mögliche Kreuzreaktion zwischen dem bei der Herstellung von Kymriah verwendeten Lentivirus und HIV.
In der Indikation ALL erhielten bislang 160 Patienten Kymriah im Rahmen von Studien, 75 davon in der Phase-II-Zulassungsstudie B2202. Von diesen erreichten 61 (81,3 Prozent) eine komplette Remission mit vollständiger beziehungsweise unvollständiger Wiederherstellung des Blutbildes. Das mediane Überleben ist noch nicht erreicht. Sechs Monate nach der Behandlung betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit 90,3 Prozent, zwölf Monate danach 76,4 Prozent.
Für die Zulassung bei DLBCL war die Phase-II-Studie C2201 mit insgesamt 165 Patienten ausschlaggebend. Von den 93 auswertbaren Patienten, die eine Infusion erhalten hatten, sprachen 37 (39,8 Prozent) komplett auf die Therapie an und 11 (11,8 Prozent) teilweise. Nach sechs Monaten betrug die Wahrscheinlichkeit, rezidivfrei zu sein, 68,2 Prozent, nach zwölf Monaten 65,1 Prozent.
Kymriah kann viele schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen, allen voran ein Zytokin-Freisetzungssyndrom. Die Patienten müssen deshalb mindestens in den ersten zehn Tagen nach der Infusion engmaschig überwacht werden. Je nach Schwere sollen sie mit Antibiotika, Antipyretika, Sauerstoff, intravenöser Flüssigkeitszufuhr, Vasopressoren oder Tocilizumab behandelt werden. Die Fachinformation enthält hierzu detaillierte Anweisungen. Auch Neurotoxizitäten sind häufig, die sich etwa durch Verwirrtheit, Delirium, Krampfanfälle äußern können. Die Behandlung dieser Nebenwirkung erfolgt abhängig von der zugrundeliegenden Pathophysiologie. Infolge der Therapie mit Kymriah kann es zu einem dauerhaften Abfall der Gammaglobuline kommen. Um Infektionen vorzubeugen, sollten Patienten dann eine Ersatztherapie oder eine Antibiotikaprophylaxe erhalten.
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Von Sven Siebenand, stellvertretender Chefredakteur / Tisagenlecleucel ist als Sprunginnovation zu werten. Denn es handelt sich um das erste CAR-T-Zelltherapeutikum, das in Deutschland auf den Markt kommt. Es vereint Merkmale von drei innovativen Therapieformen bei Krebs: Immun-, Zell- und Gentherapie. Das Verfahren mit den gentechnisch veränderten T-Zellen hat eine hohe Ansprechrate. Oft konnte in den Zulassungsstudien sogar eine komplette Remission erzielt werden. Emily Whitehead war das erste Kind, das mit diesem Verfahren behandelt wurde. Dies geschah vor einigen Jahren und das Mädchen ist noch immer in Remission. Verschweigen sollte man bei aller Euphorie aber nicht, dass die Therapie mit den CAR-T-Zellen nicht ganz ungefährlich ist und zum Beispiel ein potenziell lebensgefährliches Zytokin-Freisetzungssyndrom bei vielen Patienten beobachtet wird.
Dennoch ist zu erwarten, dass Tisagenlecleucel und das bereits zugelassene Axicabtagen Ciloleucel nicht die beiden einzigen CAR-T-Zelltherapeutika bleiben werden und dieses Verfahren optimiert und erweitert wird. So arbeitet man bereits an verbesserten CAR-T-Zellen. Auch ist denkbar, dass eines Tages solide Tumoren damit adressierbar sind oder dass statt T-Zellen auch andere Zellen, etwa natürliche Killerzellen, mit dem chimären Rezeptor ausgestattet werden. Statt der zeitraubenden und teuren patientenindividuellen Herstellung denkt man zudem über universelle CAR-T-Zellen nach.
