Ein Adrenalin-Rezeptor als Zielstruktur

Professor Dr. Peter Gmeiner vom Lehrstuhl für Pharmazeutische Chemie an der Universität Erlangen-Nürnberg betont in einer Pressemeldung der Hochschule, dass an der Schmerzverarbeitung nicht nur Opioid-Rezeptoren beteiligt sind, und bringt den α_2a-Rezeptor ins Spiel. Physiologisch lösen Katecholamine wie Adrenalin und Noradrenalin nach Andocken an den Rezeptor einen negativen Feedbackmechanismus aus, sodass der Sympathikus gehemmt wird. Agonisten am α₂-Rezeptor sind bereits als Medikamente im Einsatz, etwa Brimonidin beim Glaukom, Clonidin als Antihypertensivum oder Dexmedetomidin zur Sedierung. Gmeiner weist daraufhin, dass diese auch eine analgetische Wirkkomponente haben, für den breiten Einsatz aber nicht geeignet sind, im Falle von Dexmedetomidin zum Beispiel aufgrund des stark sedierenden Effekts.

Gmeiner und Kollegen haben deshalb nach Substanzen gesucht, die den Rezeptor im zentralen Nervensystem aktivieren, aber nicht sedierend wirken. Dafür suchten sie in einer Substanzbibliothek mit mehr als 300 Millionen Molekülen nach Verbindungen, die physikalisch zum Rezeptor passen, chemisch jedoch nicht mit den bekannten Medikamenten verwandt sind – mit Erfolg. Wie der Originalpublikation in »Science« zu entnehmen ist, erfüllten zwei Moleküle, die für Synthese und Tests ausgewählt wurden, am Ende die gewünschten Kriterien. Sie zeigen gute Bindungseigenschaften, aktivieren aber nur bestimmte Proteinsubtypen und damit einen sehr selektiven Satz zellulärer Signalwege, während Dexmedetomidin ein deutlich breiteres Spektrum an Proteinen anspricht.

Die Forschenden haben diese Moleküle in ihrer Struktur weiter optimiert. Die Verbindungen waren in einem neuropathischen Schmerzmodell wirksam, ohne eine Sedierung zu verursachen, was sie zu vielversprechenden Kandidaten für die weitere Entwicklung macht, heißt es in Science. »Verschiedene Tests haben bestätigt, dass die Bindung an dem Rezeptor ursächlich für die erfolgreiche Analgesie war«, sagt Gmeiner.

Die neu identifizierten α_2a-Agonisten sind kleine Moleküle, lassen sich leicht herstellen und können oral eingenommen werden. Letzteres ist zum Beispiel ein weiterer Vorteil gegenüber Dexmedetomidin. Dessen orale Bioverfügbarkeit ist aufgrund von extensivem First-Pass-Metabolismus sehr gering.

Bis möglicherweise neue α₂-Rezeptoragonisten als Analgetika auf den Markt kommen und dann vielleicht den Opioid-Analgetika Konkurrenz machen, wird es aber noch eine ganze Zeit dauern. Gmeiner: »Wir reden aktuell noch von Grundlagenforschung. Die Entwicklung von Medikamenten unterliegt strengen Regularien und braucht neben viel Geld auch viel Zeit. Dennoch stimmen uns die Ergebnisse sehr optimistisch.«