Digoxin könnte gegen Brustkrebs-Metastasen wirken

Zirkulierende Tumorzellcluster (CTC) sind bei Mammakarzinom-Patientinnen mit einer schlechten Prognose und einer erhöhten Metastasierungsneigung assoziiert. Forschende aus der Schweiz hatten daher vor einigen Jahren mehr als 2400 verschiedene Substanzen in Zellkulturen auf ihre Wirksamkeit gegen CTC getestet. Dabei wurde Digoxin als ein geeigneter Kandidat identifiziert.

Im Fachjournal »Nature Medicine« hat jetzt eine Gruppe um Professor Dr. Christian Kurzeder vom Universitätsspital Basel die Ergebnisse einer prospektiven, offenen Studie mit neun Patientinnen veröffentlicht, bei denen ein metastasierender Brustkrebs diagnostiziert war. Die Patientinnen wurden mit Digoxin-Dosen behandelt, die in Serumspiegeln zwischen 0,7 und 1,4 ng/ml resultierten. Unter der Therapie zeigte sich eine signifikante Reduktion der mittleren Clustergröße um 2,2 Zellen pro Cluster.

Dieser Befund war der primäre Endpunkt der Studie. Bei neun unbehandelten Kontrollpatientinnen war keine signifikante Reduktion der Clustergröße zu verzeichnen. In einer separaten Analyse wurde eine leichte Tendenz zu einer stärkeren Reduktion der Clustergröße bei höheren Digoxin-Serumkonzentrationen beobachtet.

Um die zugrundeliegenden Mechanismen der Digoxin-Wirkung genauer zu analysieren, unternahmen die Forschenden Transkriptom-Analysen an CTC. Dabei zeigte sich, dass die Transkriptionsaktivität von Genen reduziert wird, die an der Zell-Zell-Adhäsion und der Zellzyklusregulation beteiligt sind. Dies könnte ursächlich für den beobachteten Clusterzerfall verantwortlich sein.

Zudem hemmt Digoxin bekanntlich Natrium-Kalium-Pumpen, die auch in den Membranen von Tumorzellen verankert sind und dafür sorgen, dass Natrium aus den Zellen und Kalium in die Zellen befördert wird. Durch die Blockade dieser Ionenpumpen wird der kontrollierte Ionenaustausch unterdrückt. Die Zellen nehmen deshalb verstärkt Calcium von der Außenseite der Zellmembran in sich auf.

Zusammenfassend liefert die Studie einen ersten klinischen Hinweis darauf, dass Digoxin zu einer teilweisen Auflösung von CTC-Clustern führen kann. Die Ergebnisse legen nahe, dass die Na⁺/K⁺-ATPase ein therapeutisches Ziel für die Beeinflussung der Metastasierung sein könnte.

Die Autoren betonen, dass offensichtlich weitere Studien mit größeren Kohorten und genaueren pharmakokinetischen Messungen sowie einer Bewertung klinischer Endpunkte erforderlich sind, um die Translation dieser präklinischen Ergebnisse in die Klinik zu forcieren. Darüber hinaus könnten weitere Studien mit potenteren Na⁺/K⁺-ATPase-Inhibitoren durchgeführt werden.