Die Tricks der Tumorzellen gegen sie selbst benutzen

Unter den derzeitig eingesetzten Immuntherapien zur Behandlung von Blut- und Knochenmarkskrebs sind CAR-T-Zellen, die ex vivo mit einem chimären T-Zell-Rezeptor ausgestattete wurden, der gegen tumorspezifische Oberflächenproteine gerichtet ist, besonders effektiv. Bei soliden Tumoren stößt diese Strategie allerdings an ihre Grenzen. Das liegt unter anderem daran, dass die derzeit eingesetzten T-Zellen sehr schlecht in solide Tumore eindringen und dort persistieren können.

Das könnte sich allerdings ändern, denn ein Team um Dr. Julie Garcia und Jay Daniels von der University of California in San Francisco und von der Feinberg School of Medicine an der Northwestern University  in Chicago haben ein genetisches Element entdeckt, das normale menschliche T-Zellen in die Lage versetzt, mehr als 100-mal stärker Krebszellen abzutöten, als das bisher möglich war.

Abgeschaut haben sich die Forschenden diesen Trick von Krebszellen selbst: Systematisch suchten sie  nach Mutationen, die T-Zellen so umprogrammieren, dass sie bösartige T-Zell-Lymphome bilden. Unter diesen sind auch solche Mutationen, die die Fitness der T-Zellen erhöhen. Wie die Forschenden in ihrer Arbeit im Fachjournal »Nature« beschreiben, identifizierten sie 71 Mutationen aus den Zellen eines T-Zell-Lymphoms und analysierten diese hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die T-Zell-Signalübertragung, die Zytokinproduktion und die In-vivo-Persistenz in Tumoren.

Dabei fiel besonders eine Genfusion zwischen dem CARD11-Gen und dem PIK3R3-Gen auf. CARD11 ist das Akronym für das »Caspase recruitment domain-containing protein 11«. Dieses membranassoziierte Protein kommt in verschiedenen menschlichen Geweben vor und wird auch immer wieder in Krebszellen gefunden. PIK3R3 ist eine regulatorische Untereinheit der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K). Es ist bekannt, dass dieses Protein bei der Tumorentstehung und Metastasierung eine Rolle spielen kann.

»Dies ist ein sehr spezielles Molekül«, sagt Dr. Jaehyuk Choi, Professor für Dermatologie und Biochemie und Molekulare Genetik an der Northwestern University und einer der Seniorautoren der Studie, in einer Pressemitteilung der Northwestern University.

Denn nachdem die Forschenden diese Genfusion in normale menschliche T-Zellen integrierten hatten, konnten sie beobachten, dass die veränderten T-Zellen bei Mäusen Tumore der Haut, der Lunge und des Magens mit bisher so noch nicht beobachteter Effektivität abtöteten. Toxische Effekte auf den Organismus selbst beobachteten die Forschenden bisher nicht. In weiteren Untersuchungen mit verschiedenen Mausmodellen verbesserte CARD11-PIK3R3 auch die langfristige therapeutische Wirksamkeit von menschlichen CAR-T-Zellen bei soliden Tumoren, berichtet das Team.

Auf Basis dieser Beobachtung gründete es das Unternehmen Moonlight Bio in Seattle und hat bereits damit begonnen , diesen neuen Ansatz bei Menschen zu testen. »Wir haben die Roadmap der Natur genutzt, um bessere T-Zell-Therapien zu entwickeln«, sagt Choi. »Unsere Entdeckungen befähigen T-Zellen, mehrere Krebsarten abzutöten. Dieser Ansatz funktioniert besser als alles, was wir bisher gesehen haben.« Viele Krebsarten könnten mit diesem Ansatz behandelt werden, so die Hoffnung. Dies gelte auch für stark vorbehandelte Tumore mit einer schlechten Prognose, so der Wissenschaftler.