Die Rolle der T-Zellen bei der Pathologie

Die metabolisch bedingte Fettlebererkrankung (MASLD, ehemals NAFLD) ist ein langsamer Killer, bei dem sich das Fortschreiten der Krankheit über Jahrzehnte hinzieht. Trotzdem entwickelt sich MASLD rasch zur weltweit häufigsten Lebererkrankung.

Forschende um Abbigayl Burtis von der University of Colorado in Aurora untersuchten in einer Arbeit, deren Ergebnisse kürzlich im Fachjournal »Hepatology« erschienen sind, T-Zellen in der Leber von Patienten mit einer MASLD-bedingten Zirrhose und in einem Mausmodell für diätetisch induzierte MASLD. Dazu isolierten die Forschenden die T-Zellen und analysierten sie mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) und Durchflusszytometrie.

Die Forschenden konnten zeigen, dass es sowohl bei einer menschlichen Leberzirrhose als auch bei einer ernährungsbedingten MASLD bei Mäusen zu einer Anhäufung von aktivierten und klonal expandierten CD8⁺-T-Zellen in der Leber kommt. Diese T-Zellen exprimierten Marker für die chronische antigene Stimulation, darunter den Regulator des Immunsystems PD1, den T-Zell-Immunrezeptor TIGIT und den Regulator TOX, der tumorspezifische T-Zell-Differenzierung beeinflusst.

Die chronische Antigenstimulation steht im Zusammenhang mit spezifischen Transkriptionsprofilen, was darauf hindeutet, dass die klonale Expansion von T-Zellen bei MASLD durch antigenabhängige Mechanismen ausgelöst wird. Die T-Zellen in den Lebern der Erkrankten weisen folglich eine reduzierte T-Zell-Rezeptordiversität auf, was zeigt, dass spezifische T-Zellen aktiviert und vermehrt werden.

In einem Mausmodell, in dem durch eine fett- und cholesterolreiche Diät eine MASLD und damit Leberschäden, Entzündungen und Fibrose induziert wurden, führte eine Umstellung auf normale Ernährung für kurze Zeit nicht zu einer signifikanten Verringerung der T-Zell-Akkumulation. Dies deutet den chronischen Charakter einer MASLD an, mit der Konsequenz, dass die antigene Stimulation auch bei normaler Ernährung bestehen bleibt.

Die Studie liefert deutliche Hinweise darauf, dass die klonale Expansion als Folge chronischer Antigenstimulation ein entscheidender Aspekt der MASLD-Pathologie ist. Ähnlich wie bei einer Hepatitis-C-Infektion expandieren bestimmte CD8⁺-T-Zellen klonal in den Lebern von Menschen und Mäusen mit MASLD.

Die Ergebnisse deuten auf eine mögliche Rolle von antigenaktivierten CD8⁺ -T-Zellen bei der Entwicklung von MASLD hin und könnten neue Ansatzpunkte für therapeutische Interventionen bei dieser schwer behandelbaren Krankheit bieten.