Carboanhydrase-Hemmer gegen Tau-Aggregate

Tauopathien sind Krankheiten, bei denen die Pathologie vor allem durch Tau-Ablagerungen im Gehirn verursacht wird. Gibt es bereits zugelassene Wirkstoffe, die für die Behandlung dieser Erkrankungen infrage kommen? Dieser Frage ist ein Team um Dr. Ana Lopez und Farah H. Siddiqi vom Department of Medical Genetics der University of Cambridge in einer umfangreichen Repurposing-Studie nachgegangen. Die Forschenden testeten mehr als 1400 zugelassene Wirkstoffe und publizierten die Ergebnisse im Fachjournal »Nature Chemical Biology«.

Es zeigte sich, dass Carboanhydrase-(CA-)Hemmer Tau-Ablagerungen reduzieren und somit die Tau-Toxizität abmildern können. Durch die Hemmung der CA ändert sich der pH-Wert in den sekretorischen Vesikeln, wodurch phosphorylierte Tau-Proteine besser aus den neuronalen Zellen ausgeschleust werden.

Diese Entdeckung machten die Forschenden, als sie den CA-Inhibitor Methazolamid in einem transgenen Zebrafisch-Tauopathie-Modell testeten. Um ihren Befund zu untermauern, behandelten sie Forschenden transgene Mäuse, die eine P301S-Mutation in ihrem Gen für das Tau-Protein trugen, mit Methazolamid. Diese Mutation ist beim Menschen mit einer frontotemporalen Demenz assoziiert, die aufgrund einer verstärkten Tau-Aggregation zu schnell fortschreitenden motorischen Defiziten führt. Wurden die transgenen Mäuse mit Methazolamid behandelt, schnitten die Tiere bei Gedächtnisaufgaben besser ab und zeigten bessere kognitive Leistungen als unbehandelte Mäuse.

Sowohl anhand genetischer als auch pharmakologischer Ansätze belegen die Forschenden, dass die Hemmung von CA, insbesondere die Hemmung der CA II, zu einer deutlichen Abnahme der intrazellulären Tau-Konzentrationen führt. Dies ist auf eine verstärkte Tau-Sekretion zurückzuführen, wie anhand von ELISA- und Western-Blot-Analysen belegt und quantifiziert werden konnte. Weiterhin ergaben sich Hinweise darauf, dass die CA-Hemmung die durch die Tau-Akkumulation beeinträchtigte synaptische Integrität wiederherstellt.

So legen die Ergebnisse nahe, dass die CA-Hemmung nicht nur die Tau-Spiegel senkt, sondern auch die zelluläre Umgebung beeinflusst, um die Tau-Clearance zu fördern, ohne dass dies nachteilige Auswirkungen hätte. Die gezielte Beeinflussung der CA-Aktivität könnte somit eine vielversprechende Strategie zur Verbesserung der Tau-Clearance und zur Linderung der Tau-vermittelten Toxizität darstellen, wodurch sich möglicherweise neue therapeutische Möglichkeiten für die Behandlung von Alzheimer und verwandten Tauopathien ergeben.