CAR-T-Zellen zur Aktivierung von Prodrugs

CAR-T-Zellen sind gentechnisch veränderte T-Zellen eines Patienten, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren. Dieser erkennt mit seiner extrazellulären Struktur ein spezifisches Molekül auf der Oberfläche einer Krebszelle und aktiviert mit der intrazellulären Struktur nach der Bindung des Rezeptors die Effektorfunktionen der T-Zelle. So werden die Krebszellen von den CAR-T-Zellen gezielt attackiert.

Dieses Prinzip haben Wissenschaftler am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York jetzt erweitert. Wie die Gruppe um Dr. Thomas J. Gardner in »Nature Chemical Biology« berichtet, konnten sie die Zellen so modifizieren, dass sie Prodrugs an der Tumorzelle und in deren Umgebung aktivieren. Auf diese Weise können niedermolekulare Krebsmedikamente, die in der Regel sehr toxisch sind, erst am Ort ihrer Wirkbestimmung scharf geschaltet werden.

Als Testsubstanz verwendeten die Autoren 5’-O-Sulfamoyladenosin (AMS). Dieser stark zytotoxisch wirkende Naturstoff besitzt eine halbmaximale Hemmkonzentration (IC₅₀) von 1,77 nM für bestimmte Tumorzellen. Wegen der hohen Toxizität kann AMS nicht direkt intravenös appliziert werden. Gelingt es hingegen, den Wirkstoff gezielt lokal zu aktivieren, könnte ein Einsatz denkbar sein.

Zur Herstellung eines AMS-Produkts konjugierten die Forscher den Wirkstoff entweder mit Glutamat oder Cephalothin. Glutamat-maskierte Prodrugs können durch eine Carboxypeptidase G2 (CPG2) von Pseudomonas-Stämmen gespalten und damit aktiviert werden. Cephalothin-maskierte Prodrugs werden durch eine β-Lactamase aus Enterobacter cloacae gespalten. Mit diesen beiden Enzymen statteten die Wissenschaftler nun die CAR-T-Zellen aus, sodass die Produgs am Ort der Bindung der CAR-T-Zellen an bestimmten Tumorzellen enzymatisch in die aktive Form überführt werden. Bei Tests in Zellkulturen und in Mausmodellen erwiesen sich die so modifizierten Zellen hinsichtlich des Abtötens der Krebszellen herkömmlichen CAR-T-Zellen überlegen.

»Wir nennen die von uns konstruierten CAR-T-Zellen SEAKER-Zellen«, sagt Dr. David Scheinberg, der Seniorautor der Arbeit, gegenüber dem Nachrichtenportal »Genetic Engineering & Biotechnology News«. »SEAKER steht für ›Synthetic Enzyme-Armed KillER cells‹. Diese Zellen kombinieren die Steuerbarkeit der CAR-T-Zellen mit der Fähigkeit, lokal ein starkes Krebsmedikament zu aktivieren.«

Noch steht die Entwicklung dieser Technologie hin zum klinischen Einsatz ganz am Anfang. Um diese Entwicklung zu beschleunigen, wurde die Technologie von dem Unternehmen Coimmune lizenziert. Den Wissenschaftlern zufolge könne die SEAKER-Technologie möglicherweise auch für den Einsatz von Medikamenten gegen andere Krankheiten wie Autoimmunerkrankungen und Infektionen weiterentwickelt werden. Allerdings wolle man sich zunächst auf der Einsatz bei Tumoren konzentrieren.