Biologika auf dem Vormarsch |
 |  | Kerstin Gräfe |
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18.02.2019 11:30 Uhr |
Mehrere Antikörper könnten nach Dupilumab zukünftig die Therapie des atopischen Ekzems bereichern. / Foto: istockphoto/selvanegra
Biologika werden seit mehreren Jahren als krankheitsmodifizierende Antirheumatika, sogenannte Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARD), in der Dermatologie eingesetzt. In der Regel handelt es sich um Antikörper, die gezielt Zytokine oder Rezeptoren blockieren und damit selektiv einzelne Aktivierungskaskaden des Immunsystems beeinflussen können. Bislang konnten jedoch mit dem Off-Label-Einsatz verfügbarer monoklonaler Antikörper wie Rituximab, Mepolizumab, Omalizumab oder Ustekinumab keine überzeugenden Therapieerfolge in der Behandlung des atopischen Ekzems erreicht werden. In der aktuellen S2k-Leitlinie wird ihr Einsatz daher auch nicht empfohlen.
Abbildung 1: Wirkprinzip von Dupilumab im Vergleich zu anderen neuen Wirkstoffen. / Foto: Avoxa
Mit Dupilumab steht nun seit 2017 erstmals ein Biologikum zur Behandlung des mittelschweren und schweren atopischen Ekzems zur Verfügung. Der IgG4-Antikörper – Gewinner des PZ-Innovatinspreises 2018 – richtet sich gegen die gemeinsame α-Kette des
IL-4- und IL-13-Rezeptors (Abbildung 1). Dupilumab zeigt im Vergleich zu den etablierten Systemtherapeutika deutlich weniger Nebenwirkungen, kann einfacher gehandhabt werden und
bedarf während des Behandlungsintervalls weniger Laborwertkontrollen.
Neben Dupilumab befinden sich weitere Wirkstoffe mit unterschiedlichen Zielmolekülen in klinischen Studien, die Professor Dr. Andreas Wollenberg, Anne Gürtler und Teodora Pumnea von der Ludwig-Maximilians-Universität München in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift »Pharmakon« vorstellen. Zum Beispiel Tralokinumab, ein humaner monoklonaler Antikörper, der gegen das Zytokin IL-13 gerichtet ist. In einer Phase-II-Studie zeigte der Antikörper vielversprechende Ergebnisse bei guter Verträglichkeit. Der Therapieerfolg untermauert die Hypothese, dass eine alleinige Blockade des Zytokins IL-13 ausreicht, um die Symptome des atopischen Ekzems zu verbessern.
Ein weiterer aussichtsreicher Kandidat ist Lebrikizumab, der wie Tralokinumab gezielt IL-13 blockiert. In einer Phase-II-Studie an 209 Patienten erwies sich eine Dosierung von 125 mg alle zwei Wochen als die effektivste. Lebrikizumab zeigte bisher eine gute Verträglichkeit.
Abbildung 2: Wirkprinzip von Fezakinumab und Nemolizumab / Foto: Avoxa
Interleukin-22 könnte ein weiteres Zielmolekül sein (Abbildung 2), da sein Serumspiegel mit dem Schweregrad des atopischen Ekzems korreliert. Auf diesen Botenstoff zielt der Antikörper Fezakinumab. Erste Phase-II-Untersuchungen an 60 Probanden zeigten, dass Fezakinumab im Vergleich zu Placebo die Gesamtfläche der von Ekzemen betroffenen Haut verringert. Den Autoren zufolge sind weitere Studien mit größeren Teilnehmerzahlen geplant.
Auch das proinflammatorische Zytokin IL-31 spielt in der Pathogenese des atopischen Ekzems eine entscheidende Rolle. So ist bekannt, dass Ekzem-Patienten eine erhöhte Expression von IL-31 in der Haut und im Serum aufweisen. Zudem ist bekannt, dass IL-31 die Juckreiz-Empfindung fördert und die Hautbarriere durch eine verminderte Filaggrin-Produktion schwächt.
Der IL-23-Inhibitor Nemolizumab reduzierte in einer Phase-II-Studie verglichen mit Placebo signifikant den Juckreiz und verbesserte die Ausdehnung und den Schweregrad der Ekzeme. Als häufigste Nebenwirkungen traten Infektionen der oberen Atemwege, eine Verschlechterung des Ekzems sowie ein Anstieg der Kreatinkinase auf.
Neben den Biologika werden noch andere Therapieansätze verfolgt. Einer zielt auf die Hemmung der Januskinasen (JAK) ab. Der Einsatz niedermolekularer JAK-Inhibitoren wie Baricitinib und Upadacitinib zeigte in ersten Phase-II-Studien vielversprechende Therapieerfolge in der Behandlung des atopischen Ekems. Weitere Studien seien aber nötig, um den Stellenwert dieser Therapeutika in der Behandlung des atopischen Ekzems zu bestimmen, so die Autoren.
Eine neuere Zielstruktur ist der Histamin-4-Rezeptor (H4R), der in vielen Entzündungszellen und sensiblen Neuronen exprimiert wird. Durch seine Blockade erhofft man sich eine direkte Reduktion des Juckreizes und eine Verringerung der Ekzemaktivität der Haut. Erste klinische Studien mit dem H4R-Antagonisten JNJ-39758979 von Johnson & Johnson mussten jedoch aufgrund von zwei Agranulozytose-Fällen abgebrochen werden. Eine Phase-IIa-Studie mit dem H4R-Antagonisten ZPL-389 von Novartis zeigte eine gute Verträglichkeit sowie eine signifikante Verbesserung des Juckreizes und des Hautbilds.
