Bifunktionale Nanopartikel zur Tumorbehandlung

Verschiedene Phospholipide sind in der Zellmembran asymmetrisch auf die nach innen beziehungsweise nach außen gerichtete Seite verteilt. Geraten die Zellen unter Stress und wird etwa die Apoptose eingeleitet, kann diese Ordnung durcheinanderkommen. Dieser Vorgang wird auch als Scrambling bezeichnet.

Phosphatidylserin (PS) ist ein Phospholipid, das in intakten Zellen immer in der zum Zytoplasma gerichteten Membranhälfte lokalisiert ist, bei Stress aber auf die Zelloberfläche transloziert wird. Dies wird durch Scramblasen katalysiert. Die Scarmblase Xkr8 (Xk-verwandtes Protein 8) zählt zu den ATP-unabhängig funktionierenden Translokasen. Xkr8 besitzt zehn Transmembranregionen und ist für das Scrambling von Phospholipiden während der Apoptose unerlässlich.

Yuang Chen und Kollegen vom Center for Pharmacogenetics der University of Pittsburgh School of Pharmacy haben dieses Protein mithilfe eines pharmazeutisch-technologischen Ansatzes in Kombination mit einem molekularbiologischen Ansatz in den Fokus genommen. Sie steuern Tumorzellen mit speziellen Nanopartikeln an und transportieren so eine kurze interferierende RNA (siRNA) an die Tumorzellen heran, um die Expression der Xkr8-Scrambase zu inhibieren. Ihre Daten publizierten die Forschenden jetzt in der Zeitschrift »Nature Nanotechnology«.

Die Wissenschaftler verpackten in ihre Nanopartikel einerseits die siRNA und andererseits FuOXP, ein Prodrug-Konjugat aus 5-Fluorouracil und Oxoplatin. Durch den FuOXP-induzierten Zellstress erhöhen die Tumorzellen die Xkr8-Expression, was wiederum durch die verstärkte PS-Exposition auf der Zelloberfläche eine Immunsuppression zur Folge hat. Diesem Effekt versuchen die Forschenden durch die siRNA-vermittelte Hemmung der Xkr8-Expression entgegenzuwirken.

Ferner erhöhten die Forschenden die Effektivität des Targetings dadurch, dass sie die Oberfläche der Nanopartikel mit Chondroitinsulfat (CS) und Polyethylensulfon (PEG) modifizierten. Diese Verbindungen helfen den Nanopartikeln, noch gezielter Tumore anzusteuern und gesundes Gewebe zu ignorieren, indem sie zum einen an Zellrezeptoren binden, die sowohl auf tumorversorgenden Blutgefäßen als auch auf Tumorzellen vorkommen, und zum anderen die Verweildauer im Blutkreislauf verlängern.

Im Rahmen ihrer präklinischen Untersuchungen zeigt das Forscherteam in vitro und in vivo, dass die Chemotherapeutika in den Krebszellen tatsächlich eine Überexpression von Xkr8 verursachen. Wird mithilfe der Nanopartikel neben dem Chemotherapeutikum auch die siRNA gegen Xkr8 in die Tumorzellen eingeschleust, führt dies zu einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums in Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebsmodellen, die durch eine verstärkte antitumorale Immunantwort unterstützt wird.

Der Forschenden postulieren, dass ein gezielter Einsatz von Xkr8 in Kombination mit einer Chemotherapie die Basis für eine neue Strategie zur Behandlung verschiedener Krebsarten darstellen könnte. Dem Nachrichtenportal »Genetic Engineering & Biotechnology News« erläutert der Professor für pharmazeutische Wissenschaften und Seniorautor der Studie, Dr. Song Li: »Es gibt zwei innovative Aspekte unserer Studie: die Entdeckung eines neuen therapeutischen Ziels und eines neuen Nanoträgers, der bei der selektiven Verabreichung von Immuntherapien und Chemotherapeutika sehr effektiv ist. Ich freue mich über diese Forschung, weil sie in hohem Maß translational ist. Wir wissen noch nicht, ob unser Ansatz bei Patienten funktioniert, aber unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass es viel Potenzial gibt.«