Austausch von APOE4 durch APOE2 schützt vor Alzheimer-Pathologie

Zunächst testete das Team, wie es sich auswirkte, wenn durch Tamoxifen-Gabe die Cre-Rekombinase exprimiert und der Wechsel von E4 zu E2 in allen Körperzellen ausgelöst wurde. Die Mäuse stellten daraufhin ihr metabolisches und lipidomisches Profil so um, dass es dem von APOE2-Mäusen entsprach. Bemerkenswert waren Veränderungen in mehreren Klassen von Gehirn-Glycerophospholipiden, insbesondere von Phosphatidylcholin- und Ceramid-Spezies.

Die Forschenden konnten zeigen, dass der Austausch von APOE4 durch APOE2 die Genexpression in mehreren Hirnzelltypen, vor allem Astrozyten, Oligodendrozyten, Mikroglia und Endothelzellen beeinflusste. Diese Zellen zeigten Überlappungen in den differenziell exprimierten Genen APOE2- versus APOE4- Mäusen. Dabei waren insbesondere metabolische und immunologische Signalwege betroffen.

Im Alzheimer-Mausmodell verbesserte der Alleltausch in den Astrozyten die kognitiven Leistungen durch besseres assoziatives Lernen. Zudem sank die Amyloid-Last signifikant und die mit der Alzheimer-Pathologie assoziierte Astro- und Mikrogliose verbesserte sich, indem die Konzentrationen an saurem Gliafaserprotein und das F-Aktin-bindende Protein IBA1 abnahmen. Ebenfalls nahm der Anteil an aktivierten Mikroglia sowie die Konzentration von Plaque-assoziiertem ApoE ab.

Bemerkenswert war auch, dass in Astrozyten produziertes ApoE2 ausschließlich nicht-zellautonom wirkt. Auch angrenzende Zelltypen wie Mikroglia und Oligodendrozyten veränderten nach dem Austausch die Aktivität bestimmter Gene. Dies legt nahe, dass der Alleltausch in Astrozyten genügen könnte, um die Mikroenvironment-vermittelte Amyloid-Plaque-Akkumulation, die Aktivierung von Gliazellen und die damit einhergehenden kognitiven Defizite zumindest im Mausmodell zu reduzieren. Erklären könnte man diesen Effekt über das modulierende Potenzial des Lipidstoffwechsel, der Immunantworten und der neuronalen Interaktionen.

Die Veränderungen in der Genexpression betrafen dabei die für die Alzheimer-Pathologie wichtigen Signalwege. Dazu zählen ein gestörter Energiestoffwechsel, Störungen in Entzündungs- und Matrix-Netzwerken sowie die Beeinträchtigung zellulärer Transportmechanismen und der Zytoskelett-Integrität.

Die Studie zeigt an einem speziellen Mäusemodell eine prinzipielle Möglichkeit auf, der Alzheimer-assoziierten Pathologie nach Symptombeginn durch einen gezielten, zeitlichen und gegebenenfalls auch zelltypspezifischen APOE-Alleltausch zu begegnen. Insbesondere die astrozytäre APOE2-Expression könnte sich als ein vielversprechendes Ziel für künftige Geneditierungsstrategien erweisen. Allerdings wird dies keine zeitnahe Option sein.