Austausch von APOE4 durch APOE2 schützt vor Alzheimer-Pathologie

Beim Menschen kommt Apolipoprotein E, das am Fettstoffwechsel und in der Alzheimer-Pathologie eine Rolle spielt, in drei verschiedenen Varianten (Isoformen) vor – nämlich ApoE2, ApoE3 und ApoE4 . Diese werden jeweils von einer Variante (Allel)  des APOE-Gens codiert. Das APOE4-Allel ist mit dem höchsten genetischen Risiko für eine Alzheimer-Erkrankung verbunden. Umgekehrt wirkt ApoE2 stark neuroprotektiv und reduziert das Alzheimer-Risiko um bis zu 40 Prozent.

Therapeutisch lässt sich dieser Vorteil, der durch ApoE2 vermittelt wird, bisher nicht nutzen. Aber was würde ein Alleltausch in erwachsenen Organismen bewirken? Dieser Frage gingen Forschende um Dr. Lesley Golden von der University of Kentucky in Lexington, USA, nach. Sie entwickelten ein Konzept für einen solchen Alleltausch in Mäusen und konnten zeigen, welche Konsequenzen er hat. Die Ergebnisse ihrer Forschungsarbeit erschienen jetzt im Fachblatt »Nature Neuroscience«.

Die Forschenden etablierten ein transgenes Mausmodell, bei dem die Tiere genetisch so verändert wurden, dass ihr Genom ein humanes APOE4-Gen gefolgt vom Exon 4 des menschlichen APOE2-Gens enthielt. Dabei war das Exon 4 des humanen APOE4-Gens von sogenannten loxP-Sequenzen flankiert. Diese dienen als Erkennungssequenzen für das Enzym Cre-Rekombinase. Werden diese Mäuse mit einem zweiten Mäusestamm gekreuzt, die die Cre-Rekombinase, die ebenfalls durch genetische Manipulation in das Mausgenom eingebracht wurde, exprimieren, wird in den Nachkommen dieser Kreuzung das Exon 4 des APOE4-Gens exakt ausgeschnitten und die Zellen produzieren dann nur noch das schützende APOE2-Allel. Denn nur durch zwei Punktmutationen im 4. Exon, dem letzten Exon des Gens, unterscheiden sich die drei APOE-Allele.

Die Expression des Enzyms Cre-Rekombinase ist induzierbar, das heißt nur in Gegenwart von Tamoxifen wird das Enzym in dem Mausmodell synthetisiert. Dabei konnten die Forschenden durch Wahl des Promotors steuern, ob der Austausch von APOE4 durch APOE2 in allen Zellen der Maus oder nur in den Asterozyten erfolgt, den spezialisierten Zellen des Nervensystems, die zu den Gliazellen gehören.