Gene bedingen Ansprechen auf Arzneien

<typohead type="3">Gene bedingen Ansprechen auf Arzneien

von Brigitte M. Gensthaler, Mainz

Ein Schlagwort der modernen Therapie heißt Individualisierung. Kann man bei einem Patienten Variationen in Genen und Proteinen identifizieren, die mit Wirkung und Toxizität von Arzneistoffen assoziiert sind, könnte man die Arzneitherapie anpassen. Die Pharmakogenetik bietet einen Schlüssel zur Therapie nach Maß.

Das Phänomen ist in der Praxis gut bekannt: Einige Patienten sprechen auf einen Arzneistoff gut an, andere jedoch nur mangelhaft oder reagieren mit unerwünschten Effekten. Beispielsweise sprechen 10 bis 30 Prozent der Patienten nicht auf ACE-Hemmer an, berichtete Professor Dr. Michel Eichelbaum, Stuttgart, bei der Jahrestagung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft in Mainz. Auch das Ausmaß der LDL-Cholesterol-Senkung durch Lipidsenker falle höchst unterschiedlich aus.

Diese hohe Variabilität kann genetisch bedingt sein, sagte der Leiter des Dr. Margarete-Fischer-Bosch-Instituts für Klinische Pharmakologie. Schon winzige Veränderungen in der DNA-Sequenz, so genannte SNPs (single nucleotide polymorphism), können die Struktur des davon kodierten Proteins so sehr verändern, dass dieses seine physiologischen Aufgaben nicht mehr oder in veränderter Weise erfüllt.

Im Humangenom mit etwa 25.000 Genen, die für 100.000 bis 300.000 Proteine kodieren, habe man 5,5 Millionen SNPs identifiziert. Für die Arzneimittelforschung ist dies interessant, wenn die veränderten Proteine am Arzneistoffmetabolismus oder -transport mitwirken. Das Fachgebiet der Pharmakogenetik nutzt die genetischen Informationen, um die Antwort eines Patienten auf ein Medikament vorhersagen zu können, erklärte der Mediziner. Dann könne man die Auswahl und Dosierung eines Arzneimittels individuell anpassen.

Hauptsächlich drei Proteintypen spielen für pharmakologische Effekte eine Rolle: Arzneistoff-abbauende Enzyme, Transporter- und Rezeptorproteine. Gut erforscht sind Enzyme der Cytochrom-P450-Familie (CYP), die in den Metabolismus involviert sind. Bei Genmutationen verändert sich das davon codierte CYP-Protein mit der Folge, das Arzneistoffe nicht, langsamer oder schneller als normal abgebaut werden. Sind Transportproteine, die einen Arzneistoff zu seinem Wirkort in die Zelle hinein oder von dort wieder herausschleusen, verändert, nimmt die Konzentration am Wirkort zu oder ab. Schließlich modifizieren Mutationen im Rezeptor das Andocken eines Liganden und damit die Effekte eines Arzneistoffs.

Metabolismus auf Hochtouren

Genetische Variationen, die sich bei mehr als einem Prozent der Bevölkerung ausprägen, nennt man Polymorphismen. So haben etwa 7 Prozent der Bevölkerung einen Defekt im CYP2D6-Protein, der die Enzymfunktion beeinträchtigt oder aufhebt, erklärte Eichelbaum. Etwa 80 verschiedene Variationen im Gen für CYP2D6 könnten den Arzneistoffmetabolismus verändern, das heißt verlangsamen oder ankurbeln. Je nach Mutation werden die Träger zu langsamen, schnellen oder ultraschnellen Metabolisierern (poor, extensive, ultra rapid metabolizers).

Da CYP2D6 am Abbau vieler Arzneistoffgruppen, zum Beispiel von Antiarrhythmika, Betablockern, Antidepressiva, Antiemetika, Opioiden, Statinen und Neuroleptika, beteiligt ist, sind solche Veränderungen therapeutisch relevant. Das Problem des Nichtansprechens auf Antidepressiva könnte auf solche genetischen Variationen zurückgehen. So fand man bei retrospektiven Analysen, dass Patienten mit häufigen Nebenwirkungen und Non-Responder häufiger CYP2D6-Mutationen aufwiesen als gut ansprechende Patienten.

Die Relevanz von CYP-Veränderungen zeigt sich auch am Beispiel der Ulcusbehandlung mit Säureblockern. So war die Heilungsrate geringer bei Patienten, die Protonenpumpenhemmer (PPI) wie Omeprazol und Pantoprazol auf Grund einer Mutation im CYP2C19-Protein sehr schnell abbauten, berichtete der Pharmakologe. Auch bei Untersuchungen zur Eradikation von Helicobacter pylori stellte man fest, dass nahezu alle Non-Responder den PPI besonders schnell abbauten. Ist CYP2C19 eingeschränkt und damit der PPI-Abbau verlangsamt, wirkt der Arzneistoff länger und stärker und Nebenwirkungen drohen. Andererseits gelang die Eradikation bei nahezu allen »poor metabolizern«.

Veränderte Transportproteine

Für die Wirkung eines Arzneistoffs sind meist nicht die Plasmaspiegel, sondern die Konzentration am Wirkort, zum Beispiel in der Zelle, entscheidend. Hier spielen Transportproteine eine wichtige Rolle, die Stoffe aus den Zellen ausschleusen (Effluxpumpen). Zu den am besten untersuchten gehört p-Glykoprotein (p-gp; synonym MDR1, multi drug resistance), das vom MDR1-Gen kodiert wird. Substrate von p-gp sind viele Zytostatika, Steroide, Statine, Herzglykoside und HIV-Protease-Inhibitoren. Mutationen, die die Genexpression und die Proteinstruktur beeinflussen, können daher die intrazelluläre Arzneistoffkonzentration verändern. »Überaktive« Transporter, die Zytostatika aus der Zelle herausschaffen, können damit den Effekt einer Tumortherapie vermindern.

Eichelbaum nannte beispielhaft die Nephrotoxizität des p-gp-Substrats Cyclosporin A, das zur Immunsuppression bei transplantierten Patienten eingesetzt wird. Eine niedrige p-gp-Expression sei prädiktiv für die Nephrotoxizität des Arzneistoffs. Dabei sei der Genotyp des Organspenders, nicht des -empfängers entscheidend, betonte der Experte. Patienten mit nephrotoxischen Nebenwirkungen durch die Cyclosporin-Therapie hatten überwiegend Nieren von Menschen mit niedriger MDR-1-Expression erhalten.

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