Trifluridin bekommt zweite Chance als Zytostatikum |
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26.05.2015 16:09 Uhr |
Von Annette Mende / Das Thymidin-Analogon Trifluridin hat in Kombination mit dem Thymidinphosphorylase-Inhibitor Tipiracil in einer Phase-III-Studie das Leben von Patienten mit fortgeschrittenem Dickdarmkrebs signifikant verlängert.
Die Behandlung mit der als TAS-102 bezeichneten festen Wirkstoff-Kombination erhöhte die Dauer des Gesamtüberlebens von 5,3 (unter Placebo) auf 7,1 Monate bei akzeptablem Sicherheitsprofil. Das klingt zwar nach wenig, ist aber nennenswert angesichts der intensiven Vorbehandlung der Patienten, die aus mindestens zwei Chemotherapie-Regimen bestand. Das berichten Forscher um Dr. Robert J. Mayer und Dr. Eric van Cutsem vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston im »New England Journal of Medicine« (DOI: 10.1056/NEJMoa1414325).
Trifluridin wird in Form seines Triphosphats als falscher Baustein in die DNA eingebaut und wirkt so zytotoxisch. Die Substanz wurde bereits vor 50 Jahren entwickelt, etwa zur gleichen Zeit wie das gängige Zytostatikum 5-Fluorouracil (5-FU). Letzteres weist auch einen Pyrimidinring auf und hat damit eine strukturelle Gemeinsamkeit mit Trifluridin, aber einen anderen Wirkmechanismus: 5-FU hemmt die Thymidylatsynthase, das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Synthese von Pyrimidin-Nukleotiden.
Erste Tests mit Trifluridin zeigten seinerzeit, dass die Substanz eine Antitumor-Aktivität besitzt. Die Entwicklung als Zytostatikum musste aber abgebrochen werden, da bei den erforderlichen Dosen die Toxizität zu groß war. In der Folge kam Trifluridin in der Schweiz und den USA in Form von Augentropfen als Virostatikum zur Behandlung von durch Herpes-simplex- Viren ausgelöste Keratitiden auf den Markt. Da für die Nebenwirkungen bei systemischer Gabe vor allem hohe Wirkspiegelspitzen verantwortlich sind, lässt sich das Problem durch die Hinzunahme von Tipiracil umgehen. Der Thymidinphosphorylase-Inhibitor hemmt den raschen Abbau von Trifluridin und sorgt so für eine konstantere Pharmakokinetik.
In der jetzt vorgelegten Studie waren die häufigsten Nebenwirkungen von TAS-102 Neutropenie und Leukopenie, von denen eine tödlich verlief. Alle 800 teilnehmenden Patienten waren zuvor bereits mit einem Fluoropyrimidin (in 90 Prozent der Fälle 5-FU), Oxaliplatin, Irinotecan, Bevacizumab sowie – bei KRAS-Wildtyp-Tumoren – mit Cetuximab oder Panitumumab behandelt worden. Die Wirkung von TAS-102 war unabhängig vom KRAS-Mutationsstatus; für Aussagen über die Wirksamkeit bei BRAF-Mutation war die Anzahl betroffener Patienten zu gering. /
