ApoE an der Entzündungsschaltstelle

Apolipoprotein E, kurz ApoE, ist ein multifunktionales Protein. Es spielt eine wichtige Rolle als Regulator im Fettstoffwechsel und wird mit Atherosklerose, Alzheimer-Demenz und anderen entzündlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Wissenschaftler um Dr. Changjung Yin, Professor Dr. Andreas Habenicht und Professor Dr. Christian Weber vom Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten (IPEK) am Klinikum der LMU München konnten gemeinsam mit Partnern nachweisen, dass ApoE als Schlüsselmolekül und Regulator in eine zentrale Signalkaskade der Immunreaktion eingreift und damit Entzündungen direkt beeinflusst. Über ihre Ergebnisse berichten sie im Fachmagazin »Nature Medicine«.

Beim Menschen gibt es drei Varianten von ApoE (ApoE2, -E3 und -E4), die jeweils unterschiedliche Wirkmechanismen und Effekte auf die Gewebe-Homöostase haben. Seit Anfang der 1990er-Jahre ist bekannt, dass Träger der Variante ApoE4 ein höheres Risiko für eine Spätform von Alzheimer-Demenz (late-onset AD) haben.

Die Forscher untersuchten unter anderem den Einfluss von ApoE auf den Plexus Choroideus (PCh) im Gehirn. Dieses zentrale Adergeflecht ist für die Bildung der Blut-Hirn-Schranke, den Gehirnstoffwechsel und die Einwanderung von Immunzellen in das Gehirn verantwortlich und bildet eine wichtige Schnittstelle zwischen dem Immunsystem, dem Herz-Kreislauf-System und dem Gehirn. »Mäuse, die ApoE nicht bilden können, weil das entsprechende Gen ausgeschaltet wurde, zeigen erhöhte Blutfettwerte und schwere Atherosklerose«, berichtet Yin. Die Wissenschaftler fanden pathologische Fettablagerungen im PCh alter ApoE-Knockout-Mäuse sowie bei hyperlipidämischen Mäusen, die ApoE4 noch bilden konnten.

In den ApoE-Knockout-Mäusen aktivierten die Lipide das sogenannte klassische Komplementsystem, eine komplexe Signalkaskade des Immunsystems, und lösten eine Leukozyten-Infiltration in den PCh aus. »Alle menschlichen ApoE-Varianten schwächten diese Aktivierung in vitro ab, indem sie hochaffin an das Komplementsystem-aktivierende Protein C1q binden«, schreibt Yin in der Publikation. Dies bedeutet, dass ApoE im Komplex mit aktiviertem C1q die Entzündungskaskade direkt und zentral runterregulieren kann.

In einer Pressemeldung der LMU erklärt der Erstautor weiter: »Den resultierenden C1q-ApoE-Komplex haben wir an so unterschiedlichen Orten wie im Plexus Choroideus, den Alzheimer-typischen Plaques im Gehirn und in atherosklerotischen Arterien des Herzens, der hirnversorgenden Arterien und der Hauptschlagader Aorta nachgewiesen. Dabei korrelierte die Anzahl der Komplexe mit dem Grad an Demenz von Alzheimer-Patienten und mit dem Schweregrad der Atherosklerose.«

Allerdings gibt es zwei weitere Aktivierungswege für das Komplementsystem, die ohne C1q funktionieren. Bei der Suche nach neuen Wirkstoffen zur Reduzierung der fatalen Entzündungsreaktionen wählten die Wissenschaftler daher nicht C1q als Zielstruktur, sondern einen Faktor C5, der eine zentrale Rolle in allen drei Aktivierungswegen spielt. Mit einer small interfering RNA (siRNA) konnten sie C5 hemmen und bei Mäusen Entzündungsreaktionen im PCh, Amyloid-beta-assoziierte Mikroglia-Akkumulation und die Atherosklerose reduzieren. Ihr Fazit: ApoE ist ein »direkter Checkpoint-Inhibitor« bei schwer behandelbaren entzündlichen Erkrankungen .