Antikörper Crenezumab enttäuscht in Studie 

Die familiäre Alzheimer Demenz (AD) ist eine seltene, dominant vererbte Form der Alzheimer-Krankheit, die durch einzelne Genmutationen in den Genen APP, PSEN1 oder PSEN2 verursacht wird. Man geht davon aus, dass weniger als 1 Prozent aller Alzheimer-Fälle weltweit durch Genmutationen verursacht werden. Die Krankheit beginnt in der Regel viel früher als die häufigere sporadische Alzheimer-Krankheit, nämlich bereits zwischen 30 und 60 Jahren.

Crenezumab ist der erste Antikörper, der in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an Personen getestet wurde, die Träger einer solchen Mutation sind. Es handelt sich um einen humanisierten monoklonalen IgG4-Antikörper, der sich gegen die mittlere Domäne des β-Amyloids richtet. Er bindet oligomeres, fibrilläres und Plaques-Amyloid.

In der Phase-II-Studie API-ADAD wurde Crenezumab an Teilnehmenden in Kolumbien getestet, die zu der weltweit größten Gruppe von Familien gehören, die eine seltene Genmutation im Presenilin-1-Gen tragen (PSEN1 E280A). Fast alle Menschen mit dieser Mutation erkranken im mittleren Alter von 44 Jahren an einer leichten kognitiven Beeinträchtigung und mit 49 Jahren an einer Demenz. Die Mutation wurde bei zwei Drittel der Teilnehmenden nachgewiesen, die bei der Behandlung zwischen 30 und 53 Jahren alt waren und noch keine Hinweise auf eine kognitive Störung hatten.

Die 252 Mutationsträger erhielten randomisiert für mindestens 260 Wochen entweder Crenezumab oder Placebo. Der Antikörper wurde zunächst alle zwei Wochen mit 300 mg subkutan verabreicht. Im Jahr 2015 wurde die Dosierung auf 720 mg subkutan alle zwei Wochen erhöht und 2019 wurde den Teilnehmenden angeboten, die Dosis auf 60 mg/kg zu erhöhen, die alle vier Wochen intravenös verabreicht wurden. Zudem wurde eine Kohorte von Teilnehmenden ohne die Mutation PSEN1 E280A aufgenommen, die ausschließlich Placebo erhielt. Die beiden primären Endpunkte waren die Veränderungen der kognitiven Fähigkeiten und die Veränderungen im episodischen Gedächtnis.

Im Rahmen einer Zwischenauswertung musste Hersteller Roche nun einräumen, dass Crenezumab den kognitiven Abbau weder verlangsamt noch verhindert. Es habe sich im Zeitraum von fünf bis acht Jahren bei keinem der beiden  Endpunkte signifikante Unterschiede demonstrieren lassen, so Roche in einer Pressemitteilung. Dies gelte auch für die Probanden, bei denen die Crenezumab-Dosis während der Studie erhöht wurde, nachdem sich abgezeichnet habe, dass sich mit der Ursprungsdosierung keine Effekte bewirken ließen.

Zwar zeigten sich geringe positive Trends zugunsten von Crenezumab, diese erreichten jedoch kein Signifikanzlevel. Das gelte auch für mehrere sekundären und explorative Endpunkte. Noch seien die Auswertungen aber nicht abgeschlossen. Weitere Analysen der Daten sollen auf der Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) am 2. August 2022 vorgestellt werden.

»Wir sind enttäuscht, dass die Behandlung keinen statistisch signifikanten klinischen Nutzen gezeigt hat«, sagte Dr. Eric M. Reiman, Geschäftsführer des Banner Alzheimer’s Instituts und einer der Leiter der Studie. »Gleichzeitig sind wir stolz auf den Einfluss, den diese bahnbrechende Studie bei der Gestaltung einer neuen Ära in der Alzheimer-Präventionsforschung hatte,« ergänzt der Wissenschaftler.

»Obwohl dieses Ergebnis enttäuschend ist, möchten wir den Teilnehmern und ihren Familien danken – sie haben einen enormen Beitrag geleistet, um das Verständnis und die Suche nach neuen Therapien für die familiäre Alzheimer-Krankheit voranzutreiben«, sagt Dr. Levi Garraway, CMO und Leiter der globalen Produktentwicklung. »Wir sind weiterhin bestrebt, weitere wissenschaftliche Erkenntnisse beizusteuern, um das Verständnis, die Diagnose und die Behandlung der Alzheimer-Krankheit zu verbessern.«