Alternativen zu CAR-T-Zellen?

Zu CAR-T-Zellen gibt es weltweit mehr als 1000 klinische Studien und einen klaren Beleg für einen Benefit bei CD19-positiven Krebserkrankungen. Bisher gebe es mit Kymriah® und Yescarta® zwei Marktzulassungen, informierte Professor Dr. Ulrike Köhl vom Fraunhofer Institut für Zelltherapie und Immunologie in Leipzig vergangenes Wochenende auf der Zentralen Fortbildungsveranstaltung der LAK Hessen. CAR-T-Zelltherapien hätten aber auch einige Limitationen. So gebe es bisher bei soliden Tumoren wie Pankreas- und Lungenkrebs kaum Erfolge. Zudem sei die Herstellung extrem komplex, zeitaufwendig und kostenintensiv. Zwar seien die Bestrebungen zur Automatisierung erfolgversprechend, sie müssten aber noch weiter ausgebaut werden. Des Weiteren fehlten bisher prädiktive Marker für die Vorhersage der Qualität des Endprodukts. Auch gebe es kein Konzept für die parallele Durchführung multipler Prozesse, um viele Krebspatienten zu erreichen. »Eine Alternative könnten allogene, gerichtete CAR-exprimierende NK-Zellen als ›Off the Shelf‹-Therapie sein«, so die Immunonkologin.

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind als Teil des angeborenen Immunsystems für die Abwehr von virusinfizierten und entarteten Zellen essenziell, informierte Köhl. Sie werden unterteilt in immunregulatorische und zytotoxische NK-Zellen und spielen eine übergeordnete Rolle beim Angriff auf MHC-I-negative Tumoren. Sie haben an ihrer Oberfläche zahlreiche inhibitorische und aktivierende Rezeptoren. Bei der ruhenden NK-Zelle gebe es eine Balance zwischen den aktivierenden und inaktivierenden Rezeptoren. »Hingegen kommt es bei einer aktivierten NK-Zelle, die zum Beispiel durch Zytokine getriggert wurde, zu einer Hochregulation der aktivierenden Rezeptoren und dadurch zu einem besonderen Angriff an die Tumorzelle«, erklärte Köhl.

Hinsichtlich der Bekämpfung von Tumorzellen ergänzen sich T- und NK-Zellen. So können T-Zellen, wenn MHC-I herunterreguliert wird, schlechter bis gar nicht angreifen. »Hingegen können NK-Zellen Krebszellen mit niedriger oder kaum vorhandener MHC-Expression sehr gut abtöten«, so Köhl. Zudem hätten NK-Zellen im Gegensatz zu T-Zellen eine ganze Reihe anderer Signalkaskaden, wodurch es noch eine Menge mehr Möglichkeiten für Signal-leitende Kassetten bei der Erzeugung von CAR-NK-Zellen gegenüber CAR-T-Zellen gebe.

Derzeit liefen weltweit etwas mehr als zehn CAR-NK-Zellstudien, die meisten von ihnen seien gegen CD19, also gegen hämatologische Erkrankungen, gerichtet. Die Hälfte davon arbeite mit einer NK92-Zelllinie; die anderen Forschungsgruppen nutzten entweder primäre NK-Zellen oder aus Nabelschnurblut-abgeleitete NK-Zellen. Exemplarisch stellte Köhl eine Studie vom Anderson Cancer Center in Houston, Texas, vor. Ein Team um Enli Liu hatte eine Phase-I-Studie mit CAR-NK-Zellen bei elf Patienten mit rezidivierenden, refraktäreren B-lymphoiden Erkrankungen durchgeführt (»New England Journal of Medicine« 2020, DOI: 10.1056/NEJMoa1910607). Das Ergebnis war eindrucksvoll: acht komplette Remissionen und eine partielle Remission. Es zeigten sich keinerlei Graft-versus-Host-Reaktionen, obwohl allogene CAR-NK-Zellen verwendet wurden, die aus Nabelschnurblut hergestellt waren. Zudem wurden weder ein Zytokinsturm noch eine Neurotoxizität beobachtet. »Auch wir haben in unserer Arbeitsgruppe mit experimentellen Daten zeigen können, dass das Zytokin-Profil von CAR-NK-Zellen ganz anders aussieht als von CAR-T-Zellen«, ergänzte Köhl.

Welchen Platz zukünftig CAR-NK-Zellen in der Immunonkologie einnehmen werden, müssten weitere Forschungsergebnisse und klinische Studien beantworten. Man müsse sehr viel mehr in Kombinationstherapien von CAR-Zellen mit Immuncheckpoint-Inhibitoren investieren, um letztlich für die Behandlung hochmaligner Tumoren die »Tumor Immune Escape Mechanisms« zu überwinden, sagte die Referentin. Des Weiteren müsse auch an CAR-Effektor-Zellen mit transienter Zytokin-Sekretion gearbeitet werden, um schwere Nebenwirkungen zu vermeiden. Nicht zuletzt müsse die technische Seite ausgebaut werden: Erst die Automatisierung und Digitalisierung von Prozessstraßen mit einem hohen Durchsatz werde die Herstellung von CAR-Effektor-Zellen für große Patientenkohorten erlauben.