Affinität runter, Effektivität rauf

Die Antikörperantwort des Körpers auf eine Infektion oder Impfung durchläuft typischerweise den Prozess der Affinitätsreifung, an dessen Ende die gebildeten Antikörper eine hohe Bindungsaffinität zu dem jeweiligen Pathogen aufweisen und es dadurch effizient neutralisieren können. Diesem natürlichen Vorbild folgend, ist auch bei der Entwicklung von therapeutischen Antikörpern üblicherweise eine möglichst hohe Affinität das Ziel.

Bei Antikörpern, die ihre beabsichtigte Wirkung nicht direkt durch die Bindung an ein Zielantigen entfalten, sondern indirekt durch Immunmodulation, sei bisher jedoch noch nicht untersucht worden, ob auch für sie die Maxime gelte, dass eine hohe Affinität gleichzusetzen ist mit einer hohen Wirkstärke. Das stellt ein Team um Dr. Xiaojie Yu von der University of Southampton in Großbritannien in einem aktuellen Artikel im Fachjournal »Nature« fest.

Um diese Wissenslücke zu schließen, nahmen sich die Forscher drei Immunrezeptoren vor, die bei Krebs eine Rolle spielen: CD40, 4-1BB (CD137) und PD-1. Sie generierten eine Vielzahl von gegen diese Rezeptoren gerichteten Antikörper mit unterschiedlich hohen Bindungsaffinitäten. In Versuchen mit isolierten B-Zellen und dendritischen Zellen aus der Maus und aus dem Menschen wiesen sie zunächst nach, dass die Antikörper mit etwas niedrigerer Affinität die Immunzellen besser aktivierten beziehungsweise hemmten als die Antikörper mit hoher Affinität.

Bei Mäusen, denen verschiedene Anti-CD-40-Antikörper injiziert wurden, lösten dann auch diejenigen mit der geringeren Affinität eine bessere Immunzell-Aktivierung, T-Zell-Expansion und Antitumoraktivität aus. Auch Varianten des bekannten Anti-PD-1-Antikörpers Nivolumab mit geringerer Affinität bewirkten ein stärkeres Signal als das Original und veränderten die T-Zell-Aktivierung.

Trug man die Effektivität der getesteten Antikörper in einem Diagramm gegen ihre Affinität auf, ergab sich eine glockenförmige Kurve: Sehr niedrige oder sehr hohe Affinitäten waren also weniger effektiv als mittlere. Die Autoren sehen daher in der Veränderung der Affinität von therapeutischen Antikörpern zur Immunmodulation eine neue Möglichkeit der Wirkstoffoptimierung.

Zu den Mechanismen, die hinter diesem Phänomen stecken, wird sicherlich noch weiter geforscht werden. Ein Aspekt könnte sein, dass in vielen Fällen nicht die Bindung eines Antikörpers an einen Rezeptor direkt ein Signal triggert, sondern erst die Bildung eines Clusters aus mehreren Rezeptoren und dem Antikörper. Dieser könnte sich womöglich leichter formen, wenn die Antikörper nicht allzu fest an ihrem Target »kleben«, sodass mehr Spielraum entsteht. Auch werden Antikörper-Repeztor-Komplexe wohl vermehrt internalisiert, also in die Zelle aufgenommen und abgebaut, wenn die Affinität zwischen dem Antikörper und seiner Zielstruktur sehr hoch ist.