SHP2-Inhibitoren wirksam bei aggressiven Krebsarten |
Die neue Stoffklasse der SHP2-Inhibitoren könnte bei mehr Tumorarten wirksam sein als bisher angenommen. Ein internationales Team, an dem Forscher des Universitätsklinikums Freiburg und der Technischen Universität München (TUM) beteiligt waren, zeigte, dass die Hemmstoffe auch gegen aggressive Tumore der Bauchspeicheldrüse und nicht kleinzellige Lungentumore wirken können. Zudem könnten sie helfen, Resistenzen der Tumorzellen gegen andere Medikamente zu überwinden, berichten die Forscher im Fachmagazin «Nature Medicine».
Die ubiquitär im Körper exprimierte Tyrosin-Phosphatase SHP2 ist in die Signalkaskade vieler Wachstumsfaktoren, Zytokine und Integrin-Rezeptoren involviert und auch ein wichtiger Teil in onkogenen Signalwegen. Ein allosterischer Hemmstoff dieses Proteins wird daher als Option für Tyrosinkinase-getriebene Tumoren geprüft.
Die Forscher prüften den Wirkstoff nun auch bei KRAS-Tumoren, zum Beispiel bestimmte Lungen- und Pankreas-Krebsarten. Mutationen im KRAS-Protein, das für die Zellteilung verantwortlich ist, führen dazu, dass der Signalgeber dauerhaft aktiv ist und so das Wachstum von Tumoren fördert. Da das KRAS-Protein auch in gesunden Zellen aktiv ist, lässt es sich therapeutisch nicht einfach ausschalten. «Bislang wurde vermutet, dass die KRAS-Mutation den Tumor so aggressiv macht, dass therapeutische Angriffe an anderen Stellen folgenlos bleiben», sagt Erstautor Dr. Dietrich Ruess vom Universitätsklinikum Freiburg in einer Pressemeldung der Universität. In der aktuellen Studie widerlegte das Team um Ruess und Studienleiter Professor Dr. Hana Algül von der TUM diese Annahme.
Entfernten die Forscher bei Mäusen, die ein fehlerhaftes KRAS-Protein in Bauchspeicheldrüsen- oder Lungenzellen exprimieren, das Protein SHP2, bildeten sich keine Tumore mehr. Bestehende Tumore wuchsen in Gegenwart des SHP2-Hemmstoffs langsamer und konnten besser kontrolliert werden.
KRAS-Tumoren haben eine weitere gefährliche Eigenschaft: Sie werden oft resistent gegen Medikamente wie MEK-Inhibitoren. Diese Tumormedikamente wirken zwar gut, erzeugen aber bei vielen Patienten nach kurzer Zeit resistente Krebszellen. Dabei spielt SHP2 eine zentrale Rolle. Die Kombination von MEK- und SHP2-Inhibitoren wirkte in murinen und humanen Tumormodellen synergistisch: Durch die Hemmung des SHP2-Proteins wurden die resistenten Krebszellen wieder zugänglich für den MEK-Inhibitor. Eine Kombination beider Wirkstoffe könne somit eine neue Therapieoption bei resistenten Tumoren sein, meint Algül.
Eine duale MEK-/SHP2-Hemmung könnte eine zielgerichtete Therapie für Patienten mit aggressiven KRAS-mutierten Tumoren sein, postulieren die Wissenschaftler. Sie empfehlen daher, auch Patienten mit Pankreas- und Lungenkrebs in die laufenden Studien zu SHP2 aufzunehmen. (bmg)
DOI: 10.1038/s41591-018-0024-8
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01.06.2018 l PZ
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