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Metformin: Wirkt’s in der Leber oder im Darm?

Metformin wird schon seit Jahrzehnten erfolgreich zur Blutzuckersenkung bei Typ-2-Diabetikern eingesetzt, doch gibt sein Wirkmechanismus immer noch Rätsel auf. Die gängige Theorie, wonach das Biguanid hauptsächlich in der Leber die Gluconeogenese hemmt, stellt nun eine US-amerikanische Arbeitsgruppe infrage. Die Forscher um Professor Dr. John Buse von der University of North Carolina in Chapel Hill glauben, dass der blutzuckersenkende Effekt von Metformin stattdessen überwiegend vom Darm ausgeht. Im Fachjournal «Diabetes Care» begründen sie das mit den Ergebnissen zweier kleiner Studien.

 

In einer Phase-I-Studie ermittelte die Gruppe zunächst bei 20 gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit eines Metformin-Präparats, das den Wirkstoff erst in tieferen Darmabschnitten freisetzt (Met DR), sowie von rasch (Met IR) und verzögert wirkendem Metformin (Met XR). Daran schloss sich eine Phase-II-Studie mit 240 Typ-2-Diabetikern an, in der über zwölf Wochen die Wirkung des Met-DR-Präparats mit Placebo einerseits und Met XR andererseits verglichen wurde. Dabei zeigte sich, dass mit Met DR zwar etwa 50 Prozent niedrigere Plasmaspiegel erreicht wurden als mit den anderen beiden Darreichungsformen, die blutzuckersenkende Potenz des spät freisetzenden Präparats aber die von Met XR um 40 Prozent übertraf.

 

«Die Trennung des glykämischen Effekts vom Plasmaspiegel bei dem Darm-spezifischen Metformin-Präparat weist stark darauf hin, dass Metformin vor allem in tieferen Darmabschnitten wirkt», fassen die Autoren zusammen. Das steht nur auf den ersten Blick im Widerspruch zu dem, was man über den Arzneistoff weiß, wie der Diabetologe Professor Dr. Helmut Schatz in seinem Blog auf der Website der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie ausführt. Für die Leber als Wirkort von Metformin spreche zwar, dass dort etwa zehnfach höhere Spiegel gemessen werden als im Plasma. Im Darm sei der Metforminspiegel jedoch 300 Mal so hoch.

 

Mögliche Mechanismen der darmvermittelten Wirkung von Metformin seien die Freisetzung von Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) und Peptid YY. Dass Metformin die GLP-1-Sekretion steigert, sei schon länger bekannt, doch habe es unterschiedliche Auffassungen über die Bedeutung dieses Befunds für die Metforminwirkung gegeben. Eine Hoffnung der Studienautoren ist, dass sich das neue Präparat aufgrund der niedrigeren Plasmaspiegel auch für Patienten mit stärker eingeschränkter Nierenfunktion eignen könnte. Hierzu dürfe man «mit Interesse die jetzt anlaufenden Studien an größeren Patientenkollektiven abwarten», so Schatz. (am)

 

DOI: 10.2337/dc15-0488

 

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15.04.2016 l PZ

Foto: Fotolia/Sean Gladwell