Tamoxifen: Wann Enzymtests sinnvoll sind

Tamoxifen, ein selektiver Estrogenrezeptor-Modulator (SERM), wird seit Jahren zur Kontrolle des Tumorwachstums bei Frauen mit hormonsensitivem Brustkrebs eingesetzt. Der Nutzen korreliert eng mit der Metabolisierung des Prodrugs. Doch der Gentest auf die metabolisierenden CYP-Enzyme sei nur für Frauen nach der Menopause angezeigt, betonte Professor Dr. Matthias Schwab (Foto) vom Dr.-Margarete-Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie, Stuttgart, beim Pharmacon in Meran. «Cancer Pharmacogenomics ist ein spannendes, aber schwieriges Feld.»

Tamoxifen wird vorwiegend über das CYP2D6-Enzym zu Endoxifen metabolisiert, das eine 100-fach höhere Affinität zum Estrogenrezeptor (ER) hat und die Tumorzellproliferation stärker hemmt. Die genetische Ausstattung der Menschen mit CYP2D6 schwankt jedoch erheblich, informierte der Pharmakologe. Etwa 10 Prozent der Europäer bildeten kein funktionsfähiges Enzym (PM) und bei 10 bis 15 Prozent hat dieses eine verminderte Aktivität (IM). Zu den «EM» (extensive metabolizer) mit normal aktivem Isoenzym zählen 60 bis 70 Prozent der Menschen. Bei diesen Frauen liegen relativ hohe Endoxifen-Spiegel vor.

Postmenopausale Patientinnen mit dem CYP2D6-Phänotyp PM hatten in einer großen Studie das höchste Risiko für ein Wiederauftreten des Tumors; am besten schnitten Frauen mit EM-Phänotyp ab. «Der Nutzen von Tamoxifen war bei Frauen mit voll funktionstüchtigem CYP2D6 ähnlich gut wie der von Aromatase-Inhibitoren.» Große Studien hatten früher einen geringfügigen Vorteil für Aromatase-Inhibitoren (AI) gegenüber Tamoxifen gezeigt. AI dürfen, anders als Tamoxifen, aber nur bei Frauen nach der Menopause eingesetzt werden.

Der Test zur CYP2D6-Genotypisierung, der kommerziell erhältlich ist, sei bei postmenopausalen Brustkrebspatientinnen sinnvoll, da er den Outcome der Patientin voraussagt. Man weiß zwar, dass der Mechanismus der Tamoxifen-Metabolisierung bei Frauen vor und nach der Menopause gleich ist, dennoch ist die Datenlage zum Therapienutzen bei prämenopausalen Frauen schlecht. Es gebe jetzt eine erste Evidenz, dass die CYP2D6-Aktivität und die Endoxifen-Konzentration den Outcome auch bei ihnen vorhersagen können. Dennoch hält Schwab die genetische Testung bei ihnen für unethisch, weil man keine therapeutischen Konsequenzen ziehen könne. Frauen vor der Menopause, das ist immerhin ein Viertel der Brustkrebspatientinnen, dürfen keine AI bekommen. (bmg)

30.05.2014 l PZ

Foto: PZ/Alois Müller