Metformin: Wirkmechanismus aufgeklärt |
Obwohl das Biguanid Metformin seit vielen Jahrzehnten als Antidiabetikum eingesetzt wird, war sein Wirkmechanismus bislang nicht vollständig geklärt. Wie US-amerikanische Forscher jetzt berichten, hindert der Wirkstoff das Hormon Glucagon daran, ein wichtiges Signalmolekül zu bilden und stoppt somit die Gluconeogenese in der Leber. Ihre Ergebnisse publizieren die Wissenschaftler um Morris J. Birnbaum im Fachjournal «Nature».
In den vergangenen zehn Jahren ging man davon aus, dass Biguanide das Enzym AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) aktiviert, das daraufhin anabole Prozesse wie die Gluconeogenese hemmt. Neuere Untersuchungen zeigten jedoch, dass die Lebern von Mäusen, in denen das Gen für AMPK ausgeschaltet war, trotzdem auf Metformin ansprachen. Birnbaum und seine Kollegen suchten daher nach einem anderen Ansatzpunkt für den Wirkstoff und nahmen die Glucagon-Kaskade genauer unter die Lupe.
Das Hormon bindet an seinen Rezeptor auf Leberzellen, aktiviert darüber das Enzym Adenylyl-Cyclase, das cyclisches AMP produziert (cAMP). Das Signalmolekül stimuliert das Enzym Proteinkinase A (PKA), das verschiedene Zielenzyme phosphoryliert, die zusammen die Glucosebildung der Leber erhöhen. In Experimenten mit Mäusen fanden die Forscher heraus, dass Metformin diesen Signalweg von Glucagon direkt am Anfang stört. Es erhöht die intrazelluläre Konzentration von AMP, einem Inhibitor der Adenylyl-Cyclase, der somit die Bildung von cAMP stoppt: Die Gluconeogenese bleibt aus. Wie Metformin die intrazelluläre AMP-Konzentration erhöht, schreiben die Forscher nicht. Sie hoffen, dass die Adenylyl-Cyclase ein neues Target für die Entwicklung neuer Antidiabetika darstellen könnte, die möglicherweise noch weniger Nebenwirkungen als Metformin hätten. (ch)
doi: 10.1038/nature11808
08.01.2013 l PZ
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