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Was internationale Freinamen aussagen

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Was internationale Freinamen aussagen

von Franz Bracher und Frank Dombeck, München

Das Patent ist abgelaufen. Neben dem Originalprodukt füllen nun Generika die Apothekenregale. Statt des firmeneigenen Spezialitätennamens begegnet dem Apothekenpersonal nun ständig der immer gleiche internationale Freiname (INN) des Wirkstoffs als Bestandteil von Generika-Warenzeichen. Was sagt der INN über einen Wirkstoff aus?

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Dieser Artikel beleuchtet, was hinter diesen internationalen Freinamen steckt, welchen Zweck sie erfüllen und was sich aus diesen Namen hinsichtlich des Indikationsgebiets, der chemischen Stoffklasse und mitunter auch der Herkunft des entsprechenden Wirkstoffs ableiten lässt.

Internationale Freinamen, auch INN (international nonproprietary names) genannt, sind von der WHO empfohlene Namen für Wirkstoffe. Im Gegensatz zu Markennamen, die als registrierte Warenzeichen (mit einem ® gekennzeichnet) exklusiv einem bestimmten Hersteller gehören, sind diese allgemein zugänglich und nicht geschützt. Übrigens: Die häufig verwendete Formulierung „INN-Namen“ ist redundant, da das Wort „Name“ schon in der Abkürzung „INN“ enthalten ist.

Das INN-System wurde 1950 von der WHO initiiert mit dem Ziel, international einheitliche Bezeichnungen für definierte Wirkstoffe zu etablieren. Dies ermöglicht weltweit eine eindeutige Identifizierung der Stoffe und trägt somit ganz wesentlich zur Arzneimittelsicherheit bei. Die INN sollen bei Generika, in Arzneibüchern, bei der Beschriftung von Arzneimitteln (neben dem Markennamen) und in der wissenschaftlichen Literatur verwendet werden.

Während Spezialitätennamen von Land zu Land variieren können und viele Wirkstoffe sogar in einem Land unter verschiedenen Markennamen vertrieben werden, sind die INN international einheitlich (abgesehen von marginalen Unterschieden in der Endsilbe; zum Beispiel deutsch Halofantrin, englisch Halofantrine, lateinisch Halofantrinum). Mittlerweile wurden von der WHO über 7500 INN vergeben, jährlich kommen etwa 150 neue dazu.

Hersteller einer neuen Wirksubstanz können bei der WHO einen Namensvorschlag einreichen. Dieser wird nach Abstimmung mit nationalen Nomenklaturbehörden (BAN für Großbritannien, DCF für Frankreich, DCIt für Italien, JAN für Japan, USAN für die USA; eine Beteiligung deutschsprachiger Behörden wird von der WHO nicht erwähnt) als „proposed INN“ veröffentlicht. Geht innerhalb von vier Monaten kein Widerspruch ein, wird dieser Name endgültig als „recommended INN“ im Journal „WHO Drug Information“ bekannt gegeben. Die WHO bietet auch eine regelmäßig aktualisierte kumulative Liste aller INN an (1).

Richtlinien zur Bildung neuer INN

Die WHO hat für die Bildung neuer internationaler Freinamen eine Reihe von Vorgaben beschlossen (2). Die wichtigsten Anforderungen sind:

  • INN sollen eindeutig in Aussprache und Schreibweise sein.
  • Sie sollen kurz sein und nur aus einem Wort ohne zusätzliche Ziffern oder Einzelbuchstaben bestehen.
  • Sie sollen Verwechslungen mit anderen Namen möglichst ausschließen.
  • Die Namen sollen für den Laien keinen direkten Rückschluss auf die anatomische, physiologische, pathologische oder therapeutische Bedeutung ermöglichen.
  • Andererseits soll aus den INN durch Verwendung definierter Kennsilben („common stems“) die Zugehörigkeit des Wirkstoffs zu einer bestimmten Klasse verwandter Substanzen zu erkennen sein. Dieser Aspekt wird noch ausführlich diskutiert.

Die allgemeinen Richtlinien der WHO werden noch konkreter:

  • Bei der Auswahl des INN für die erste Substanz einer neuen pharmakologischen Gruppe soll daran gedacht werden, dass weitere INN für verwandte Verbindungen geschaffen werden können (3).
  • INN von Substanzen, die als Salze oder Ester eingesetzt werden, sollen sich auf den wirksamen Grundkörper beziehen. Die Namen verschiedener Salze oder Ester des selben wirksamen Grundkörpers sollen sich nur hinsichtlich des Namens der unwirksamen Komponente unterscheiden (siehe Ausführungen zu „modifizierten INN“)
  • Zur Erleichterung der Übersetzung und Aussprache in manchen Sprachen sollte „f“ statt „ph“, „t“ statt „th“, „e“ statt „ä“ und „ö“ und „i“ statt „y“ verwendet werden. Die Buchstaben „h“ und „k“ sollten vermieden werden; Ausnahmen wie Haloperidol und Ketoprofen bestätigen die Regel.

Präfixe, Infixe und Suffixe

Herzstück der internationalen Freinamen sind die von der WHO festgelegten Kennsilben („common stems“) (2). Dies sind Silben, die, den genannten Richtlinien gehorchend, pharmakologisch verwandte Gruppen von Wirkstoffen charakterisieren. Die Kennsilben können je nach Definition als Präfixe (also am Wortanfang), Infixe (im Wort) und/oder Suffixe (am Wortende) verwendet werden.

Klassische Beispiele sind „Cef-„ als Präfix für Cephalosporine (Beispiele: Cefuroxim, Cefixim), „-cillin“ als Suffix für Penicilline (Beispiele: Ampicillin, Oxacillin) und „-cort-“ als Infix für Corticosteroide (Beispiele: Hydrocortison, Fluocortolon).

Diese Kennsilben sollen nach Vorgabe der WHO nicht in Handelsnamen verwendet werden, um die Bildung weiterer INN für verwandte Substanzen nicht zu erschweren und Verwirrungen in der Arzneistoff- und Arzneimittelnomenklatur zu vermeiden.

Allerdings werden, vor allem bei älteren INN, diese Kennsilben nicht ganz konsequent verwendet. Deshalb führt die Liste der „common stems“ auch Beispiele auf, in denen eine Kennsilbe bei Wirkstoffen auftaucht, die nicht zur definierten pharmakologischen Klasse gehören. So ist das Suffix „-terol“ für Bronchodilatatoren vom Phenylethylamin-Typ (wie Bambuterol oder Clenbuterol) vorgesehen, taucht allerdings auch beim Vitamin D-Derivat Dihydrotachysterol auf. Andererseits enthalten die Bronchodilatatoren Salbutamol und Terbutalin trotz enger pharmakologischer und struktureller Verwandtschaft zu den Vertretern der „-terol“-Gruppe dieses Suffix nicht.

Die Kennsilben der WHO werden für Wirkstoffe jeglicher Art und Herkunft verwendet, also für synthetische Stoffe, Naturstoffe, Naturstoffderivate, Metaboliten von Mikroorganismen, Peptide, Hormone, Enzyme und monoklonale Antikörper.

INN von Salzen und Derivaten

Die internationalen Freinamen bezeichnen in der Regel nur die wirksame Komponente des Arzneistoffs. Um die Zahl der INN einigermaßen überschaubar zu halten, werden die Freinamen von Salzen und Derivaten eines Wirkstoffs an die Bezeichnung der „Muttersubstanz“ angelehnt. Auf diese Weise entstehen durch Kombination des ursprünglichen INN mit den Namen zusätzlicher funktioneller Gruppen oder Gegenionen die „modifizierten INN“ (INNM).

Ist die systematische Bezeichnung der neuen Molekülkomponente zu lang, kann auch für diese eine international anerkannte Kurzform (nach den INN-Regeln als „Names for radicals & groups“ bezeichnet; 4) verwendet werden. Eine umfassende Liste solcher Gruppennamen veröffentlicht die WHO regelmäßig.

Ein Beispiel sind vom Cephalosporin Cefuroxim abgeleitete Antibiotika: Das Natriumsalz dieses Wirkstoffs wird als Cefuroxim-Natrium bezeichnet, der als Prodrug verwendete a-Acetoxyethylester als Cefuroxim-axetil.

Nachfolgend werden, ohne Anspruch auf Vollständigkeit, wichtige Kennsilben (common stems) bekannter Wirkstoffklassen vorgestellt.

Kennsilben für Wirkstoffklassen

Reine Präfixe werden bei INN relativ selten verwendet. Wichtige Beispiele sind in Tabelle 1 aufgelistet.

 

Tabelle 1: Reine Präfixe in internationalen Freinamen (Auswahl)

Präfix Wirkstoffklasse Beispiele Cef- Cephalosporin-Antibiotika Cefalexin, Cefuroxim, Cefotaxim Io- Iod-haltige Kontrastmittel Iopamidol, Iopansäure, Iotalaminsäure Ni(tr)- unspezifisch für Nitro-Verbindungen Nitrofurantoin, Nitrazepam Rifa- Antibiotika vom Rifamycin-Typ Rifampicin, Rifabutin Sulfa- antibakterielle Sulfonamide Sulfamethoxazol, Sulfadiazin

 

Eine Reihe weiterer Kennsilben kann frei sowohl als Präfix, Infix oder als Suffix eingesetzt werden (Tabelle 2). Diese Regelung wird vor allem bei den diversen Typen hormonell wirksamer Verbindungen angewandt. Allerdings geht die variable Einsetzbarkeit der Kennsilben mitunter auf Kosten der Eindeutigkeit. So kann man aus dem Namen Progesteron sowohl die Kennsilbe „-gest-“ als auch „-ster-“ herauslesen. Schwieriger wird es noch bei Megestrolacetat: Ist dieses nun ein Gestagen („-gest-“) oder ein Estrogen („-estr-“)?

 

Tabelle 2: Kennsilben, die als Präfixe, Infixe und/oder Suffixe verwendet werden können

Kennsilbe Wirkstoffklasse Beispiele -andr- androgene Steroide Nandrolon -barb- Barbitursäure-Derivate Barbital, Cyclobarbital -calc- Vitamin D-Analoga Calcitriol, Colecalciferol -cort- Corticosteroide (außer Prednisolon-Derivate) Cortison, Fluocortin, Deflazacort -erg- Lysergsäure-Derivate Ergotamin, Nicergolin -estr- Estrogene Estradiol, Fosfestrol, Mestranol -gest- Progesterone Gestonoron, Megestrol, Medroxyprogesteron -pred- Prednis(ol)on-Derivate Prednisolon, Methylprednisolon -prost- Prostaglandine Alprostadil, Dinoprost -sal- Salicylsäure-Derivate Salsalat, Acetylsalicylsäure, Triflusal -ster- Steroide allgemein Stercuroniumiodid, Aldosteron, Testosteron -vir- antivirale Wirkstoffe Aciclovir, Ganciclovir, Nevirapin

 

Beim Antiphlogistikum Salsalat taucht die Kennsilbe „sal“ gleich zweimal auf, weil es sich um den Salicylsäureester der Salicylsäure handelt. Mit Salat hat der Wirkstoff nichts zu tun.

Die Kennsilbe „-vir-“, die ganz allgemein für antivirale Wirkstoffe steht, hat mit der Entwicklung spezifischer Virustatika, unter anderem zur Behandlung von HIV-Infektionen, in den letzten Jahren eine Verfeinerung erfahren. So steht das erweiterte Suffix „-ciclovir“ für Nucleosid-Analoga mit „aufgeschnittenen“ Zuckern (Beispiele: Aciclovir, Ganciclovir, Penciclovir) und „-amivir“ für Neuraminidasehemmer wie Oseltamivir und Zanamivir. Eine Endung auf „-cavir“ charakterisiert carbocyclische Nucleoside wie Abacavir; „-inavir“ ist ein Suffix für HIV-Proteasehemmer (Beispiele: Indinavir, Ritonavir, Saquinavir). Bei den Inhibitoren der Reversen Transkriptase enthalten die nicht-nucleosidischen Vertreter (Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz) noch das Infix „-vir-“, während die nucleosidischen Inhibitoren (ohne dieses Infix) meist auf „-vudin“ enden (Beispiele: Zidovudin, Stavudin, Lamivudin).

Die mit Abstand größte Bedeutung haben Kennsilben, die als reine Suffixe verwendet werden. In Tabelle 3 sind ausgewählte Suffixe bekannter Wirkstoffklassen alphabetisch aufgelistet.

 

Tabelle 3: Kennsilben von synthetisch-chemischen Wirkstoffklassen (Auswahl)

Kennsilbe Wirkstoffklasse Beispiele -azepam Benzodiazepine Diazepam, Nitrazepam -(az)osin Antihypertensiva vom Prazosin-Typ Terazosin, Alfuzosin -cain Lokalanästhetika Cocain, Procain -conazol Azol-Antimykotika Miconazol, Itraconazol -coxib Cyclooxygenase 2-Inhibitoren Celecoxib, Rofecoxib -dipin Calciumkanalblocker (Dihydropyridine) Amlodipin, Nifedipin -fibrat Lipidsenker vom Clofibrinsäure-Typ Bezafibrat, Clofibrat -olol b-Rezeptorenblocker Pindolol, Propranolol -olon Steroide (außer Prednisolon-Derivate) Mesterolon, Tibolon -oxacin Gyrasehemmer Ciprofloxacin, Ofloxacin -(ox)icam Antiphlogistika vom Oxicam-Typ Meloxicam, Piroxicam -peridol Antipsychotika vom Butyrophenon-Typ Bromperidol, Haloperidol -pril ACE-Hemmer Captopril, Enalapril -profen Antiphlogistika vom Arylpropionsäure-Typ Ibuprofen, Ketoprofen -sartan Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten Losartan, Telmisartan -setron 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten Ondansetron, Tropisetron -vastatin HMG CoA-Reduktase-Hemmer Pravastatin, Simvastatin -terol Bronchodilatatoren (Phenylethylamin-Typ) Clenbuterol, Fenoterol -tidin Histamin H2-Rezeptor-Antagonisten Cimetidin, Ranitidin -triptan 5-HT1-Rezeptor-Agonisten Sumatriptan, Rizatriptan

 

Allerdings wird dieses Benennungsschema nicht immer konsequent eingehalten. So gehören Bifonazol und Clotrimazol eindeutig zu den Azol-Antimykotika, haben aber nicht das Suffix „-conazol“, sondern nur „-azol“. Bei den Gyrasehemmern („-oxacin“) fällt die Altsubstanz Nalidixinsäure aus der Reihe und bei den „Profenen“ die Arzneistoffe Naproxen und Tiaprofensäure. Der INN Stanozolol lässt auf den ersten Blick einen Betablocker („-olol“) erwarten, in Wirklichkeit handelt es sich aber um ein Steroidderivat mit anaboler Wirkung.

Antibiotika mikrobiellen Ursprungs

Zahlreiche Antibiotika werden aus Fermentationsbrühen von Mikroorganismen gewonnen. Einige Kennsilben der WHO geben Aufschluss über die Zugehörigkeit zu einer definierten chemischen Stoffklasse, zum Beispiel „-cyclin“ für Tetracycline und „-rubicin“ für antineoplastische Antibiotika vom Anthracyclin-Typ. Penicilline haben das gemeinsamen Suffix „-cillin“, während Cephalsporine durch das Präfix „Cef-„ gekennzeichnet sind (Tabelle 4).

 

Tabelle 4: Kennsilben für Antibiotika mikrobiellen Ursprungs und partialsynthetische Abwandlungsprodukte

Kennsilbe Antibiotika-Klasse Beispiele -cillin Penicilline Ampicillin, Amoxicillin -cyclin Tetracycline Chlortetracyclin, Doxycyclin -micin Antibiotika aus Micromonospora-Arten Gentamicin, Netilmicin -mycin Antibiotika aus Streptomyces-Arten Erythromycin, Streptomycin, Clarithromycin -rubicin antineoplastische Anthracyclin-Antibiotika Daunorubicin, Doxorubicin

 

Erwähnenswert ist ein kleiner, aber wesentlicher Unterschied: Während die zahlreichen aus Streptomyces-Arten isolierten Antibiotika auf „-mycin“ enden (Beispiele: Streptomycin, Neomycin, Kanamycin und Erythromycin), steht das Suffix „-micin“ (in Gentamicin und Netilmicin) für Antibiotika aus Micromonospora-Arten. Diese Kennsilben sind unabhängig von der Zugehörigkeit zu chemischen Stoffklassen wie Makrolide oder Aminoglykoside.

Proteine und Antikörper

Die Regeln zur Bildung von INN gelten nicht nur für niedermolekulare, sondern auch für hochmolekulare Wirkstoffe. In Tabelle 5 sind Beispiele für Kennsilben aufgelistet.

 

Tabelle 5: Kennsilben für Proteine, Enzyme und monoklonale Antikörper

Kennsilbe Wirkstoffklasse Beispiele -ase Enzyme allgemein Streptokinase, Urokinase -ermin Wachstumsfaktoren Becaplermin -kin Interleukine Aldesleukin -kinra Interleukinrezeptor-Antagonisten Anakinra -pressin vasokonstriktorische Oligopeptide Desmopressin, Vasopressin -relin Peptide, die die Freisetzung von Hypophysenhormonen stimulieren Buserelin, Triptorelin -relix Peptide, die die Hormonfreisetzung hemmen Cetrorelix -stim Kolonie stimulierende Faktoren Filgrastim, Lenograstim -mab monoklonale Antikörper Infliximab, Trastuzumab

 

Enzyme haben die allgemeine Kennsilbe „-ase“. Auf Grund der steigenden Zahl unterschiedlicher Enzyme in der Therapie setzen sich jetzt spezifischere Kennsilben für Untergruppen durch, zum Beispiel „-plase“ (bei Alteplase und Tenecteplase). Vor allem bei alten INN von Enzymen werden die Benennungsregeln nicht immer konsequent eingehalten. So fehlt bei Chymotrypsin und Bromelain das Suffix „-ase“. Interleukine enden auf „-kin“ und die neu entwickelten Interleukin-Rezeptor-Antagonisten sinnigerweise auf „-kinra“.

Monoklonale Antikörper werden in diversen Indikationsgebieten (Tumortherapie, chronische Entzündungen, Vermeidung von Abstoßungsreaktionen) (5) therapeutisch eingesetzt. Hier wurde die ursprüngliche allgemeine Kennsilbe „-mab“ (für monoclonal antibody) durch weitere „Präfixe zum Suffix“ noch wesentlich verfeinert. Die Regeln hierfür wurden als gesonderter Anhang zu den Richtlinien über „common stems“ der WHO veröffentlicht (2). Der INN eines monoklonalen Antikörpers setzt sich danach aus vier Wortteilen zusammen.

Der INN beginnt mit einer vom Hersteller oder Vertreiber frei wählbaren Silbe oder Silbenkombination A. Dann folgen zwei oder drei Buchstaben (B), die die Krankheit oder das Zielgewebe im Körper definieren. Der jeweils in Klammern angegebene dritte Buchstabe kann weggelassen werden, wenn dies die Aussprache erleichtert. Es folgen ein oder zwei Buchstaben (C), die die Herkunft oder die Herstellungsmethode des Antikörpers beschreiben, und schließlich die allgemeine Kennsilbe „-mab“.

Demzufolge ist also Alemtuzumab ein humanisierter („-zu-“) monoklonaler Antikörper („-mab“) zur Tumortherapie („-tu-“) und Infliximab ein chimärer („-xi-“) monoklonaler Antikörper („-mab“) mit immunmodulatorischer („-li-“) Eigenschaft.

Suffixe ohne große Aussagekraft

Eine Reihe von kurzen Endsilben, die einfache funktionelle Gruppen anzeigen, findet man in zahlreichen, vor allem älteren INN. Sie gestatten keine eindeutige Zuordnung zu einer bestimmten pharmakologischen Wirkstoffklasse. So steht „-ol“ allgemein für Alkohole oder Phenole (Beispiele: Dexpanthenol, Propofol), „-amin“ für diverse Amine (wie Mepyramin), „-amid“ für Carbonsäure-, Sulfonsäure- oder Phosphorsäureamide (zum Beispiel in Procainamid, Flutamid, Sulfanilamid, Ifosfamid) und „-on“ für Ketone (wie Methadon).

Die Endung „-in“ ist in der Naturstoffchemie den Alkaloiden vorbehalten (Beispiele: Morphin, Nicotin, Reserpin), taucht aber auch in zahlreichen INN synthetischer Wirkstoffe auf (zum Beispiel in Bromhexin, Cefazolin, Procain). Darüber hinaus sind diese kurzen Endsilben häufig auch als Teile längerer, klar definierter Kennsilben anzutreffen („-ol“ in „-olol“ und „-prazol“, „-in“ in „-statin“ und „-relin“, „-amin“ in „-pramin“). Dies zeigt schon, dass es nicht immer einfach ist, aus einem unbekannten INN sicher die Kennsilbe herauszulesen.

Modifizierte INN

Wie schon geschildert, soll sich der INN aus Gründen der Überschaubarkeit möglichst nur auf die wirksame Komponente beziehen. Bei Salzen, Derivaten oder Prodrugs wirksamer Substanzen wird der bestehende INN deshalb durch weitere Namensbestandteile ergänzt. Die Regeln hierfür sind in einer WHO-Schrift über „Names for radicals & groups“ (4) niedergelegt.

Während klassische INN aus einem einzigen Wort bestehen, können die daraus abgeleiteten „modifizierten INN“ (INNM) durch Anhängen einer weiteren Kennsilbe ein einziges Wort sein, wie das Beispiel Haloperidoldecanoat zeigt. Es kann aber auch (je nach Schreibweise mit oder ohne Bindestrich) ein weiteres Wort, zum Beispiel der Name eines Gegenions, angehängt werden.

Salze von Wirkstoffen

Klassische Derivate von aziden oder basischen Wirkstoffen sind die entsprechenden Salze. So wird aus der Carbonsäure Ampicillin das Salz Ampicillin-Natrium und aus dem Amin Diphenhydramin das Salz Diphenhydramin-Hydrochlorid.

Allerdings können die auf den ersten Blick auf Salze mit anorganischen Kationen oder Anionen hinweisenden Namensbestandteile mitunter in die Irre führen. So ist Chloroquinphosphat zwar ein Phosphorsäuresalz des Amins Chloroquin, das korrekt Chloroquin-bis(dihydrogenphosphat) heißen sollte; Dexamethason-21-phosphat-Dinatrium hingegen das Dinatriumsalz des an der C-21-Hydroxylgruppe mit Phosphorsäure veresterten Dexamethasons. Hier ist also der Phosphatrest kovalent an die Muttersubstanz gebunden. In analoger Weise ist Pilocarpinnitrat das Salz des Alkaloids mit Salpetersäure, während Glyceroltrinitrat und Penterythrityltetranitrat Ester mehrwertiger Alkohole mit Salpetersäure (Organonitrate) sind.

Auch Natriumpicosulfat ist - anders als Atropinsulfat - kein Salz der Schwefelsäure, sondern ein Halbester der Schwefelsäure mit einem Phenol. Ähnlich verhält es sich beim „-metilsulfat“ in Neostigmin-metilsulfat. Dieses ist das Anion des Halbesters der Schwefelsäure mit Methanol (CH3O-SO3-) als Gegenion zur quartären Ammoniumverbindung. Es ist nicht zu verwechseln mit dem Methansulfonsäure-Anion „-mesilat“. Hinter Doxycyclin-hyclat verbirgt sich Doxycyclin x HCl x ½ EtOH x ½ H2O.

In wenigen Fällen sind auch Salze azider organischer Wirkstoffe mit aliphatischen Aminen im Handel. Das Antimykotikum Ciclopirox-olamin ist ein Salz des aziden N-Hydroxypyridons Ciclopirox mit Ethanolamin; „Trometamole“ sind Salze von Carbonsäuren (Dinoprost-Trometamol) oder Phosphonsäuren (Fosfomycin-Trometamol) mit Tris(hydroxymethyl)aminomethan.

Sulfonate sind meist Salze

Basische Wirkstoffe (primäre, sekundäre und tertiäre Amine, Stickstoff-Heterocyclen) zeichnen sich in der freien Form häufig durch mangelnde Lagerstabilität aus. Deutlich stabiler sind Salze der Amine. Neben den beschriebenen Salzen mit Mineralsäuren werden häufig auch Salze von Sulfonsäuren eingesetzt. Die Sulfonsäuren sind stark sauer (pKs-Werte etwa 1 - 2) und bilden, im Gegensatz zu den deutlich schwächer aziden Carbonsäuren (pKs-Werte etwa 4 - 5), stabile Salze mit Aminen.

Gebräuchliche Sulfonate (R-SO3-) als Gegenionen zu protonierten Aminen sind in Tabelle 6 aufgeführt. Da deren systematische Namen wegen ihrer Länge mitunter recht unhandlich sind, wurden von der WHO auch für die gängigen Sulfonate definierte Kurzformen festgelegt.

 

Tabelle 6: Kurzformen für Sulfonat-Gruppen in modifizierten INN

Kurzbezeichnung Grundkörper (Sulfonsäure) Beispiele -mesilat Methansulfonsäure Pergolid-mesilat, Bromocriptin-mesilat -besilat Benzolsulfonsäure Amlodipin-besilat, Atracurium-besilat -isetionat 2-Hydroxyethan-sulfonsäure Hexamidin-diisetionat

 

Im Gegensatz zu Nitraten und Phosphaten, bei denen die Namen durchaus die Möglichkeit beinhalten, dass es sich nicht um Salze von Aminen, sondern um Ester von Alkoholen oder Phenolen mit den anorganischen Säuren handelt, ist diese Unklarheit bei Sulfonaten nicht gegeben. Grund dafür ist, dass aliphatische Sulfonsäureester (ähnlich wie die entsprechenden Alkylhalogenide) starke Alkylierungsmittel mit karzinogenem Potenzial sind (beispielsweise das alkylierende Zytostatikum Busulfan). Sulfonsäureester stellen deshalb als Arzneistoffe keine sinnvolle Strukturvariation dar. Die therapeutisch eingesetzten „Sulfonate“ sind daher in aller Regel Salze von basischen Wirkstoffen mit Sulfonsäuren.

Carbonsäure-Derivate

Für die Derivatisierung bestehender Grundkörper mit Carbonsäuren gibt es mehrere Möglichkeiten:

  • Amidbildung mit einer Aminfunktion,
  • Salzbildung mit einem Amin,
  • Veresterung mit einer Alkohol- oder Phenolfunktion.

Dies kann zu völlig neuen INN führen oder aber dazu, dass unter Hinzunahme des Namens der Carbonsäure ein „modifizierter INN“ (INNM) gebildet wird. Gerade in den beiden letztgenannten Fällen ergibt sich das Problem, aus dem INNM abzuleiten, ob es sich bei der Verbindung um ein Carbonsäuresalz oder um einen Carbonsäureester handelt. Ein einfaches Beispiel soll dies erläutern: Ammoniumacetat ist das Ammoniumsalz der Essigsäure, während Ethylacetat der Ethylester der Essigsäure ist.

Bei den therapeutisch verwendeten Derivaten von Monocarbonsäuren handelt es sich in den allermeisten Fällen um Ester von Wirkstoffen mit alkoholischer funktioneller Gruppe. Ausnahmen sind zum Beispiel Leuprorelinacetat und Goserelinacetat, beides Essigsäuresalze von als LHRH-Superagonisten eingesetzten Oligopeptiden, und Glatirameracetat, das Essigsäuresalz eines Polypeptids zur Behandlung der Multiplen Sklerose (6).

Bei der Bildung der modifizierten INN von Monocarbonsäureestern wird meist der INN des Grundkörpers mit dem Trivialnamen des Acylrests als Suffix ergänzt. Eine Übersicht findet sich in Tabelle 7.

 

Tabelle 7: Trivialnamen von unverzweigten aliphatischen Carbonsäuren in modifizierten INN (v. a. als Acylkomponenten von Estern)

Kohlenstoffzahl Trivialname Beispiele C2 Acetat Cortison-acetat, Betamethason-acetat C3 Propionat Betamethason-dipropionat, Beclometason-dipropionat C4 Butyrat Clobetason-butyrat C5 Valerat Betamethason-valerat, Estradiol-valerat C6 Caproat Gestonoron-caproat, Prednisolon-caproat C7 Enantat Fluphenazin-enantat, Testosteron-enantat C8 Caprylat Natrium-caprylat, Cocoylcaprylocaprat C10 Decanoat/ Caprat Cocoylcaprylocaprat, Haloperidol-decanoat C12 Dodecanoat/ Laurat Sorbitan-monolaurat C14 Myristat Isopropyl-myristat C16 Palmitat Chloramphenicol-palmitat, Dexamethason-21-palmitat C18 Stearat Macrogol-stearat, Eryrthromycin-stearat (Salz!!)

 

Neben den Estern gesättigter aliphatischer Carbonsäuren kommen auch noch Ester der verzweigten Pivalinsäure (2,2,2-Trimethylessigsäure), die „Pivalate“ (zum Beispiel in Prednisolon-pivalat), und der Benzoesäure (in Metronidazol-benzoat, Estradiol-benzoat) vor.

Anders gestaltet sich die Sache bei Derivaten mehrwertiger Carbonsäuren. Die Bernsteinsäure (Butandisäure) wird überwiegend zur Bildung von Estern eingesetzt (Ausnahme: das Salz Doxylamin-hydrogensuccinat). So dienen Natriumsalze der Halbester der Bernsteinsäure („Hemisuccinate“) dazu, sehr lipophile Wirkstoffe in eine wasserlösliche Form zu bringen, zum Beispiel Methylprednisolon-21-hemisuccinat-Natrium. In vivo werden Hemisuccinate als klassische Prodrugs durch Esterasen unter Abspaltung von Bernsteinsäure wieder in die freie Muttersubstanz (Wirkform) überführt.

Ein Beispiel für einen gemischten Ester der Bernsteinsäure ist Erythromycin-ethylsuccinat, in dem die Bernsteinsäure einerseits mit dem Antibiotikum Eythromycin, andererseits mit Ethanol verestert ist. Im Gegensatz dazu ist Erythromycin-stearat ein Salz des Antibiotikums mit der Stearinsäure.

Andere Di- und Tricarbonsäuren werden nur zur Salzbildung mit basischen Wirkstoffen eingesetzt. Auch hier dominieren Trivialnamen als Suffixe zur Bildung von INNM (Tabelle 8). Maleat (Salz der Maleinsäure) sollte nicht mit Malat (Salz der Äpfelsäure) verwechselt werden. Je nachdem, ob eine Dicarbonsäure mit einem Amin im Verhältnis 1:1 oder 1:2 umgesetzt wurde, werden die Salze als „-hydrogensuccinat“ (wie Doxylamin-hydrogensuccinat) oder als „-succinat“ (wie Metoprolol-succinat) bezeichnet. Allerdings wird diese Regel selbst in den Arzneibüchern nicht konsequent eingehalten.

 

Tabelle 8: Trivialnamen von Di- und Tricarbonsäuren in modifizierten INN von Arzneistoff-Salzen

Carbonsäure Trivialname des Salzes Beispiele Bernsteinsäure -(hydrogen)succinat Doxylamin-hydrogensuccinat, Sumatriptan-succinat Fumarsäure -(hydrogen)fumarat Clemastin-fumarat Maleinsäure -(hydrogen)maleat Brompheniramin-hydrogenmaleat, Domperidon-maleat Äpfelsäure -(hydrogen)malat Cleboprid-malat Weinsäure -(hydrogen)tartrat Ergotamin-tartrat, Cisaprid-tartrat, Dextromoramid-hydrogentartrat Citronensäure -[(di)hydrogen]citrat Clomifen-citrat, Fentanyl-citrat, Diethylcarbamazin-dihydrogencitrat

 

In zahlreichen Fumaraten, Maleaten und Tartraten, in denen die Dicarbonsäuren mit nur einem Äquivalent des Amins ins Salz überführt sind, sollten die Anionen korrekterweise den Wortbestandteil „-hydrogen-“ enthalten, weil ja noch eine der beiden Carboxylgruppen undissoziiert vorliegt.

Doppelester-Prodrugs

Ein Spezialfall der Derivatisierung von Wirkstoffen mit Carbonsäurefunktion sind die Doppelester-Prodrugs. Durch die Veresterung der polaren Carboxylgruppe will man die Lipophilie der Wirkstoffe und damit die Resorptionsquote nach oraler Einnahme erhöhen. Auch diese Prodrugs werden nach der Resorption durch Esterasen rasch und quantitativ wieder zu den pharmakologisch aktiven Muttersubstanzen hydrolysiert. Dieses Prinzip wird vor allem bei Oralcephalosporinen genutzt und ist in (7) ausführlich beschrieben.

Kurz gefasst handelt es sich um spezielle Ester der Carbonsäurefunktionen der Wirkstoffe, die in vivo deutlich leichter wieder zur Wirkform hydrolysiert werden können als einfache Alkylester. Nach den Vorgaben der WHO wird, um den Bezug zur wirksamen Komponente zu wahren, an den INN der Muttersubstanz ein definierter „radical name“ angehängt. Wegen der langen systematischen Namen der neu eingeführten Estergruppen werden auch hier kurze griffige Suffixe verwendet. Diese enden meist auf „-xil“ oder „-xetil“ und charakterisieren eindeutig die jeweils zwei variablen Reste R1 und R2 der Gruppe. So wird zum Beispiel aus der freien Carbonsäure Cefuroxim das Prodrug Cefuroximaxetil (manchmal auch Cefuroxim-Axetil geschrieben) und aus dem Angiotensinrezeptor-Antagonisten Candesartan das Candesartan-Cilexetil (8).

Anders als bei den Cephalosporinen, bei denen die für die Prodrugs typischen Kennsilben hinten an den INN angehängt werden (die Zugehörigkeit zu den Cephalosporinen ist ja durch das Präfix „Cef-“ definiert), werden die modifizierten INN der analogen Doppelester-Prodrugs von Penicillinen in umgekehrter Art und Weise gebildet. Da das Wortende mit dem Suffix „-cillin“ belegt ist, werden bei Penicillinen Prodrugs durch ein neues Präfix charakterisiert. So steht „Piv-“ bei dem Ampicillin-Prodrug Pivampicillin für die gleiche Derivatisierung wie das Suffix „-pivoxil“ bei Cephalosporinen.

Bei dem Reverse-Transkriptase-Inhibitor Tenofovir wird eine Phosphonsäuregruppe im Wirkstoff nach dem gleichen Prinzip in einen Phosphonsäure-Diester überführt und zusätzlich das Fumarsäuresalz gebildet (Tenofovir Disoproxil Fumarat, noch kürzer: Tenofovir DF) (9). Im Körper werden beide Doppelestergruppen dieses Prodrugs gespalten.

Die Doppelester-Prodrugs haben im Idealfall das gleiche pharmakodynamische Profil wie die Muttersubstanz, allerdings eine deutlich andere Pharmakokinetik. Deshalb ist es schwer nachvollziehbar, warum die Rote Liste im „Verzeichnis chemischer Kurzbezeichnungen von Wirkstoffen“ die modifizierten INN glatt ignoriert und Ester-Prodrugs kommentarlos unter der Muttersubstanz auflistet.

Zwei Variationen in einem Suffix

Der zusätzliche Namensteil in modifizierten INN charakterisiert meist eine einzelne Strukturmodifikation (Salz, Ester). Tritt die gleiche Derivatisierung doppelt im Molekül auf, lässt sich dies einfach durch das Infix „-di-“ ausdrücken (zum Beispiel Betamethason-dipropionat).

Zwei verschiedene Veränderungen des Grundkörpers werden mitunter mit einem einzigen zusätzlichen Suffix definiert. So ist zum Beispiel bei Hydrocortison-buteprat der Grundkörper einmal mit Buttersäure und einmal mit Propionsäure verestert, bei Hydrocortison-aceponat einmal mit Essigsäure („Acetat“) und einmal mit Propionsäure. In Erythromycin-stinoprat ist das Antibiotikum am Aminozucker mit Propionsäure verestert (Propionat) und zusätzlich mit N-Acetylcystein ins Salz überführt. Bei Triamcinolon-hexacetonid ist der Steroidgrundkörper einerseits mit 3,3-Dimethylbuttersäure (C6-Säure, deshalb „-hex-“) verestert, andererseits die Diolgruppe mit Aceton zu einem cyclischen Acetal („-acetonid“) umgesetzt.

Kleiner Anhang zu modifizierten INN

Abschließend sollen kurz einige Namensbestandteile vorgestellt werden, die zwar nicht in der offiziellen Liste der Kennsilben für INN aufgeführt sind, aber doch nützlich sind, um die Verwandtschaft zwischen zwei Wirkstoffen abzuleiten.

Das Präfix „Dex(tro)-“ vor einem bestehenden INN zeigt, dass es sich um das rechtsdrehende Enantiomer eines chiralen Arzneistoffs handelt (Ibuprofen und Dexibuprofen; Propoxyphen und Dextropropoxyphen). Entsprechend charakterisiert „Lev(o)-“ die linksdrehenden Enantiomeren (Ofloxacin und Levofloxacin; Methadon und Levomethadon). Die gelegentlich anzutreffende Schreibweise l-Methadon bezeichnet ebenfalls Levomethadon; sie ist nicht zu verwechseln mit der Konfigurationsbezeichnung (L) nach Fischer.

Das Präfix „Es-“ bei Esomeprazol sagt aus, dass es sich um das reine (S)-Enantiomer von Omeprazol handelt.

Das Präfix „Nor-“ steht allgemein für das niedrigere Homologe einer organischen Verbindung, wenn beispielsweise bei einem Amin eine N-Methylgruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist (Adrenalin und Noradrenalin). Bei den Gestagenen Norgestrel und Norethisteron zeigt das Präfix das Fehlen der Methylgruppe an C-19 des Steroidgrundkörpers an.

Das Präfix „Des-“ zeigt allgemein an, dass ein (nicht näher definierter) Teil des Moleküls der Muttersubstanz fehlt. Bei Desloratadin ist es die Carbethoxygruppe von Loratadin, bei Desipramin eine der N-Methylgruppen von Imipramin.

Schließlich noch eine Anmerkung zum Kristallwassergehalt von Wirkstoffen. Ein Hydrat (oder auch Monohydrat) enthält ein Äquivalent Kristallwasser, ein Dihydrat entsprechend zwei. Hemihydrate enthalten 0,5 Äquivalente, Sesquihydrate 1,5 Äquivalente Wasser.

Ein erster Schritt

Die Zahl der im Handel befindlichen und neu eingeführten Wirkstoffe ist selbst für Fachleute kaum noch zu überschauen. Das INN-System hilft dabei, schon aus dem internationalen Freinamen eines Wirkstoffs erste Informationen zur Zugehörigkeit zu einer bestimmten pharmakologischen Klasse abzuleiten.

Diese Übersicht soll dazu beitragen, dieses Benennungssystem besser zu überblicken, um so seine unbestrittenen Vorteile nutzen zu können. Die klare Einordnung in eine bestimmte Wirkstoffklasse ist natürlich nur ein erster Schritt hin zu einer kompetenten Beratung bei der Arzneimittelabgabe.

 

Literatur

  1. Eine Übersicht über Publikationen der WHO zu Pharmazeutika findet sich unter www.who.int/dsa/cat98/phar8.htm
  2. WHO-Schrift, The use of common stems in the selection of International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances. Genf 2001.
  3. Negwer, M., Internationale Kurzbezeichnungen für pharmazeutisch verwendete Substanzen. 34. Liste vorgeschlagener Bezeichnungen. Pharm. Ind. 37, Nr. 11 (1975) 854.
  4. WHO-Schrift: International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances. Names for radicals & groups. Genf 2000.
  5. Eberhard-Metzger, C., Monoklonale Antikörper: Die Rückkehr der Zauberkugeln. Spektrum der Wissenschaft Heft 9 (2002) 64.
  6. Peruche, B., Schulz, M., Glatirameracetat zu Behandlung der Multiplen Sklerose. Pharm. Ztg. 147, Nr. 34 (2002) 3278.
  7. Bracher, F., Neuheiten bei Beta-Lactam-Antibiotika: Prodrugs und Dual-Action-Antibiotika. Pharm. Ztg. 138, Nr. 21 (1993) 1609.
  8. Altmannsberger, S. H. G., et al., Wirkung der AT1-Rezeptorantagonisten. Pharm. uns. Zeit 30, Nr. 4 (2001) 296.
  9. Czajka, S., Tenofovir. Aktiver in ruhenden Zellen. Pharm. Ztg. 146, Nr. 48 (2001) 4197.

 

Die Autoren

Franz Bracher studierte Pharmazie in München (Approbation 1983) und wurde 1986 in München im Fach Pharmazeutische Chemie promoviert. Anschließend war er als Postdoktorand an der Universität Genf und hat sich 1991 in Marburg habilitiert. Von 1992 bis 1997 war er Professor für Pharmazeutische Chemie an der TU Braunschweig, seit 1997 hat er einen Lehrstuhl für Pharmazie an der LMU München inne. Er ist Fachapotheker für Pharmazeutische Analytik, Mitglied der Delegiertenversammlung und des Ausschusses für Aus- und Fortbildung der Bayerischen Landesapothekerkammer, Mitglied der Arzneibuchkommission und Mitherausgeber des Arzneibuch-Kommentars.

Frank Dombeck studierte Pharmazie an der TU Braunschweig und erhielt 1996 die Approbation. Er ist Fachapotheker für Pharmazeutische Analytik und wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Arbeitsgruppe von Professor Bracher an der LMU München. Er steht kurz vor dem Abschluss seiner Promotion auf dem Gebiet der Naturstoffchemie.

 

Anschrift der Verfasser:
Professor Dr. Franz Bracher und Frank Dombeck
Department für Pharmazie - Zentrum für Pharmaforschung
Ludwig-Maximilians-Universität
Butenandtstraße 5-13
81377 München
Franz.Bracher@cup.uni-muenchen.de
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E-Mail: redaktion@govi.de


Beitrag erschienen in Ausgabe 45/2002

 

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