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Eletriptan und Frovatriptan zur Migränetherapie

PHARMAZIE

 

PHARMAZIE

Arzneistoffprofile

Eletriptan und Frovatriptan zur Migränetherapie

 

von Thilo Bertsche und Martin Schulz*, Berlin

*) unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Rolf Thesen und Petra Zagermann-Muncke

Seit kurzem ergänzen Eletriptan und Frovatriptan die Substanzklasse der selektiven 5-HT1B/5-HT1D-Agonisten zur Behandlung von starken Migräneanfällen. Während das pharmakologische Wirkprofil fast identisch ist, unterscheiden sie sich im pharmakokinetischen Profil sowie in der klinischen Wirksamkeit. Somit kann ein auf die individuelle Migränesymptomatik abgestimmtes Triptan ausgewählt werden.

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Nach dem Spannungskopfschmerz stellt die Migräne mit einer Prävalenz von 12 bis 15 Prozent bei Frauen und von 6 bis 8 Prozent bei Männern die zweithäufigste Kopfschmerzform dar. Deutlich seltener sind weitere primäre Kopfschmerzen wie Cluster-Kopfschmerz, Halswirbelsäulen-bedingter Kopfschmerz (zervikogen), atypischer Gesichtsschmerz und die Trigeminusneuralgie. Daneben existieren sekundäre Kopfschmerzen, deren Ursache beispielsweise in Schädel-Hirn-Traumata oder Gefäßerkrankungen liegen. Nicht zu vergessen ist der Schmerzmittel-induzierte Dauerkopfschmerz, der durch langfristige Anwendung von verschiedenen Kopfschmerzmitteln verursacht werden kann (1, 2).

 

Krankheitsbild Migräne Bei Migräne handelt es sich um eine überwiegend genetisch determinierte vorübergehende Funktionsstörung des Gehirns, die während der Aura zu einer Hemmung neuronaler Aktivität des Cortex führt. Dies hat eine Verminderung der zirkulierenden Blutmenge mit einem Erythrozyten-Plasma-Verhältnis von circa 45 zu 55 zur Folge (Oligämie). Während der Kopfschmerzphase kommt es zu einer leichten Vasodilatation, vorwiegend im Bereich von Meningealarterien, und zu einer durch den Nervus trigeminus und Nervus facialis vermittelten aseptischen perivaskulären Entzündung von Arteriolen.

Migräne tritt in etwa 60 Prozent der Fälle als halbseitiger, sonst holokranieller, pochend stechender, pulsierender oder hämmernder Kopfschmerz auf, der häufig in den frühen Morgenstunden beginnt und sich durch körperliche Aktivität verstärkt. Die Intensität ist meist hoch. Typische Begleiterscheinungen sind Appetitlosigkeit (praktisch 100 Prozent), Übelkeit (80 Prozent), Erbrechen (40 bis 50 Prozent) sowie Licht- (60 Prozent), Lärm- (50 Prozent) und Geruchsempfindlichkeit (10 Prozent). Bei etwa 10 bis 20 Prozent der Betroffenen geht dem Kopfschmerz eine Auraphase mit neurologischen Reiz- oder Ausfallserscheinungen, meist des visuellen Systems, voraus. Die einzelnen Attacken dauern 4 bis 72 Stunden. Die Häufigkeit ist wechselnd ein- bis sechsmal pro Monat. Unter einer menstruellen Migräne werden Attacken verstanden, die ausschließlich oder fast immer in engem zeitlichem Zusammenhang mit der Monatsblutung auftreten (1, 2).

 

Chemische Klassifikation

Bei beiden Arzneistoffen handelt es sich um Strukturderivate des Serotonins (5-Hydroxytryptamin, 5-HT).

Eletriptan wird nach IUPAC als (R)-[(1-Methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-[2-(phenylsulfonyl)ethyl]indol bezeichnet. Die Summenformel lautet C22H26N2O2S. Das Molekulargewicht beträgt 382,6. Arzneilich verwandt wird Eletriptan als Hydrobromid mit der Summenformel C22H27BrN2O2S und dem Molekulargewicht 463,5.

Frovatriptan wird nach IUPAC als (R)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-(methylamino)carbazol-3-carboxyamid bezeichnet. Die Summenformel lautet C17H17N3O. Das Molekulargewicht beträgt 243,3. Arzneilich verwandt wird Frovatriptan als Succinat-1-Wasser mit der Summenformel C18H23N3O5 x H2O und dem Molekulargewicht 379,5 (3).

Indikationen und Anwendungen

Eletriptan und Frovatriptan sind zur Akutbehandlung der Kopfschmerzphase von Migräneanfällen mit oder ohne Aura zugelassen. Beide sollten möglichst früh nach Auftreten der Migräne eingenommen werden. Sie sind aber auch bei Einnahme zu einem späteren Zeitpunkt des Anfalls wirksam. Triptane sollen nicht prophylaktisch eingesetzt werden. Eine Anwendung bereits in der Auraphase kann einen Migränekopfschmerz nicht verhindern. Beide sind nicht indiziert zur Behandlung der hemiplegischen (Hemiplegie = vollständige Lähmung einer Körperhälfte) und ophthalmoplegischen (Lähmung der Augenmuskeln) Migräne sowie der Basilaris-Migräne (mit spezielen cerebralen Symptomen wie Schwerhörigkeit, Doppelsehen, sensiblen oder motorischen Störungen sowie Schwindel).

Wenn ein Patient auf die erste Dosis nicht anspricht, sollte bei dem selben Anfall keine zweite Dosis eingenommen werden. Patienten, die während eines Anfalls nicht auf die Behandlung ansprechen, können trotzdem bei einem weiteren Anfall möglicherweise erfolgreich therapiert werden. Unter Umständen ist dazu jedoch eine Dosiserhöhung erforderlich.

Für Erwachsene im Alter von 18 bis 65 Jahren beträgt die empfohlene Initialdosierung für Eletriptan 40 mg und für Frovatriptan 2,5 mg. Falls die Migräne nach anfänglicher Besserung erneut auftritt, kann eine zweite gleiche Dosis eingenommen werden – vorausgesetzt, es sind mindestens 2 Stunden nach der ersten Einnahme vergangen. Die maximale Tagesdosis von 80 mg für Eletriptan und 5 mg für Frovatriptan darf jedoch nicht überschritten werden.

Für Eletriptan wird eine Anfangsdosis von 20 mg bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionseinschränkung empfohlen. Die Tagesdosis sollte 40 mg nicht überschreiten. Eletriptan ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung kontraindiziert. Für Frovatriptan ist nicht untersucht, ob für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder leichten bis mäßig schweren Leberfunktionsstörungen Dosisanpassungen erforderlich sind. Da keine ausreichenden Daten für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren, ältere Patienten über 65 Jahren oder Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung vorliegen, kann weder die Anwendung von Eletriptan noch von Frovatriptan empfohlen werden (4, 5).

 

Arzneimittelprofile Eletriptan ist der wirksame Bestandteil des Arzneimittels Relpax® der Firma Pfizer und steht als 20 oder 40 mg Filmtablette zur Verfügung. Es handelt sich um runde, konvexe orangefarbene Tabletten, die auf der einen Seite mit „REP 20“ beziehungsweise „REP 40“ und auf der anderen Seite mit Pfizer gekennzeichnet sind. Sonstige Bestandteile des Tablettenkerns sind mikrokristalline Cellulose, Laktosemonohydrat, Crosscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat. Im Filmüberzug befinden sich Titandioxid (E171), Hypromellose, Laktosemonohydrat, Triacetin und Gelborange S (E110) (3).

Frovatriptan ist der wirksame Bestandteil des Fertigarzneimittels Allegro® der Firma Berlin Chemie und steht als 2,5 mg Filmtablette zur Verfügung. Es handelt sich um eine runde, bikonvexe weiße Filmtablette mit eingraviertem „M“ auf der einen Seite und „2,5“ auf der anderen. Hilfsstoffe im Tablettenkern sind Laktose, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Carboxymethylstärke-Natrium Typ a, Magnesiumstearat; im Filmüberzug Opadry white, bestehend aus Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Lactose, Macrogol 3000 und Triacetin. (4).

 

Wirkungen und Wirkmechanismus

Triptane sind selektive Agonisten an vaskulären 5-HT1B und an neuronalen 5-HT1D-Rezeptoren. Eletriptan zeigt außerdem eine hohe Affinität zu 5-HT1F-Rezeptoren, was zu seiner Wirksamkeit beitragen könnte. Eletriptan hat eine mäßige Affinität zu humanen rekombinanten 5-HT1A-, 5-HT2B-, 5-HT1E- und 5-HT7-Rezeptoren. Frovatriptan weist keine signifikante Affinität zu 5-HT2-, 5-HT3-, 5HT4-, 5-HT6-, Alpha-Adreno- oder Histaminrezeptoren auf. Frovatriptan hat keine signifikante Affinität zu Benzodiazepinbindungsstellen. Durch die beschriebenen agonistischen Wirkungen an Serotoninrezeptoren wirken Triptane an extrazerebralen intrakraniellen Arterien einer übermäßigen Dilatation entgegen und lindern so die Migränekopfschmerzen (4, 5).

Nebenwirkungen

Übersichten zu den Nebenwirkungen von Eletriptan und Frovatriptan finden sich in den Tabellen 1 und 2.

 

Tabelle 1: Nebenwirkungen von Eletriptan (4)

Organsystem Nebenwirkung Häufigkeit* Allgemeines Kraftlosigkeit, Beschwerden im Brustbereich (Schmerz, Enge- und Druckgefühl), Kopfschmerzen, abdominelle Schmerzen, Frösteln, Engegefühl im Hals 4 Unwohlsein, Gesichtsödeme 3 Schockreaktionen 2 Atemwege Pharyngitis 4 Dyspnoe, Rhinitis, Atemwegserkrankungen, Gähnen 3 Asthmaanfälle, Atemwegsinfekte, Beeinträchtigung der Stimme 2 Bewegungsapparat Myasthenie, Myalgie 4 Arthralgie, Arthrose, Knochenschmerzen 3 Arthritis, Myopathie 2 Blut und Lymphsystem Lymphadenopathie 2 Gastrointestinaltrakt Übelkeit, Mundtrockenheit, Dyspepsie 4 Durchfall, Appetitlosigkeit, Glossitis 3 Verstopfung, Ösophagitis, Zungenödem, Aufstoßen 2 Haut- und Hautanhangsgebilde Schwitzen 4 Exanthem, Pruritus 3 Hauterkrankungen, Urtikaria 2 Harn- und Geschlechtsorgane veränderte Miktionsfrequenz, Harnwegserkrankungen, Polyurie 2 Schmerzen in der Brust, Menorrhagie 2 Herz und Kreislauf Wärmegefühl, Flush, Palpitationen, Tachykardie 4 periphere Durchblutungsstörungen 3 Bradykardie 2 Nervensystem Schläfrigkeit, Benommenheit, Kribbeln oder anormale Empfindungen, Enge oder Steifheitsgefühl, Hypoästhesie, Vertigo 4 Tremor, Hyperästhesie, gestörtes Denkvermögen, Agitation, Schlaflosigkeit, Verwirrung, Ataxie, Depersonalisation, Euphorie, Hyperkinesie, Sprachstörungen, Depressionen, Stupor 3 emotionale Labilität, Zuckungen 2 Sinnesorgane Sehstörungen, Ohrenschmerzen, Augenschmerzen, Photophobie, Geschmacksstörungen, Tinnitus, Störungen der Tränensekretion 3 Konjunktivitis 2 Stoffwechsel und Ernährung Durst, Ödemen, periphere Ödeme 3 Bilirubinämie, erhöhte AST-Werte 2

* 1: sehr selten und Einzelfälle (< 0,01 Prozent); 2: selten (0,01 bis < 0,1 Prozent); 3: gelegentlich (0,1 bis < 1 Prozent); 4: häufig (1 bis < 10 Prozent); 5: sehr häufig (10 Prozent und mehr)

 

Kontraindikationen

Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung dürfen weder mit Eletriptan noch mit Frovatriptan behandelt werden. Eine schwere Nierenfunktionseinschränkung stellt eine Kontraindikation für Eletriptan dar.

Prinzipiell besteht das Risiko, dass Triptane nicht nur intrakranielle, sondern auch andere, vor allem kardiovaskuläre, Gefäße verengen. Bei mäßig schwerer oder schwerer Hypertonie, aber auch bei unbehandelter leichter Hypertonie dürfen beide Triptane deswegen nicht eingenommen werden. Auch Patienten mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit - einschließlich ischämischer Herzerkrankungen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt in der Anamnese oder nachgewiesener stiller Ischämie - sowie objektiven oder subjektiven Symptomen einer ischämischen Herzerkrankung oder Prinzmetalangina dürfen keines der beiden Triptane einnehmen. Dies gilt auch für Patienten mit signifikanten Arrhythmien oder Herzinsuffizienz sowie mit peripheren Gefäßerkrankungen und mit zerebrovaskulären Ereignissen (CVA) oder transienten ischämischen Attacken (TIA) in der Anamnese. Eine kardiovaskuläre Untersuchung vor Beginn der Triptantherapie ist erforderlich. Bei Auftreten von kardialen Symptomen wie Schmerzen und Engegefühl in der Brust, ist die Behandlung abzubrechen und ein Arzt aufzusuchen.

 

Tabelle 2: Nebenwirkungen von Frovatriptan (5)

Organsystem Nebenwirkung Häufigkeit* Allgemeines Ermüdung, anormales Temperaturempfinden, Brustschmerzen, Hitzewallungen 4 Schmerzen, Asthenie, Fieber 3 Beinschmerzen; zugefügte Verletzungen 2 Atemwege Engegefühl im Hals 4 Rhinitis, Pharyngitis, Sinusitis, Laryngitis 3 Hyperventilation 2 Bewegungsapparat Skelettschmerz 4 Rückenschmerzen, Arthralgie, Arthrose, Muskelschwäche 3 Blut und Lymphsystem Epistaxis, Purpura, Lymphadenopathie 2 Gastrointestinaltrakt Übelkeit, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Bauchschmerzen 4 Durchfall, Dysphagie, Blähungen, Verstopfung 3 Cheilitis, Aufstoßen, unspezifische gastrointestinale Störungen, gastroösophagialer Reflux, Schluckauf, Ösophagusspasmus, Magengeschwür, Schmerzen der Speicheldrüsen, Stomatitis, Zahnschmerzen 2 Haut- und Hautanhangsgebilde vermehrtes Schwitzen 4 Pruritus 3 Urtikaria 2 Harn- und Geschlechtsorgane häufigeres Wasserlassen, Polyurie 3 nächtliches Wasserlassen, Nierenschmerzen, dunkler Urin 2 Herz und Kreislauf Palpitationen 4 Tachykardie, Hypertonie 3 Bradykardie 2 Nervensystem Schwindel, Parästhesien, Kopfschmerzen, Somnolenz, Dysästhesie, Hyperästhesie 4 Tremor, Hyperästhesie, Drehschwindel, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Angst, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit, Nervosität, Erregtheit, verminderte Konzentration, Euphorie, Depression, anormales Denken, Depersonalisation 3 Muskelverspannung, Muskelerschlaffung, verlangsamte Reflexe, Lähmung der Zunge, Amnesie, Verstärkung einer Depression, anormales Träumen, Persönlichkeitsstörungen, Synkope 2 Sinnesorgane Sehstörungen 4 Tinnitus, Ohrenschmerzen, unspezifische Störungen der Ohren, Geschmacksstörungen 3 Hyperakusis 2 Stoffwechsel und Ernährung Durst, Dehydratation 3 Hypocalciämie, Hypoglykämie, Bilirubinämie 2

* 1: sehr selten und Einzelfälle (< 0,01 Prozent); 2: selten (0,01 bis < 0,1 Prozent); 3: gelegentlich (0,1 bis < 1 Prozent); 4: häufig (1 bis < 10 Prozent); 5: sehr häufig (10 Prozent und mehr)

 

Überempfindlichkeit gegen den jeweiligen Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Fertigarzneimittels stellen weitere Kontraindikationen dar.

In der Schwangerschaft werden Triptane nicht empfohlen und sollten allenfalls im Einzelfall bei besonderer Nutzen-Risiko-Abwägung zum Einsatz kommen. Eletriptan und Frovatriptan treten in die Muttermilch über. Eine Anwendung in der Stillzeit sollte daher nicht oder allenfalls mit besonderer Vorsicht erfolgen (4, 5).

Wechselwirkungen

Keines der beiden Triptane darf zusammen mit Ergotamin oder Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid) innerhalb von 24 Stunden vor oder nach der Behandlung eingenommen werden. Methylergometrin ist auf Grund eines Risikos einer Konstriktion von Koronararterien nur mit Vorsicht anzuwenden. Eine gleichzeitige Behandlung mit mehreren Triptanen darf nicht erfolgen (4, 5).

Eletriptan

In klinischen Studien mit Propranolol (160 mg), Verapamil (480 mg) und Fluconazol (100 mg) stieg die Maximalkonzentration Cmax von Eletriptan auf das 1,1fache, 2,2fache beziehungsweise 1,4fache. Die AUC von Eletriptan stieg auf das 1,3fache, 2,7fache beziehungsweise 2fache. Diese Erhöhungen sind nicht als klinisch relevant anzusehen, da sie im Vergleich mit der alleinigen Anwendung von Eletriptan nicht mit Blutdruckanstiegen oder unerwünschten Wirkungen verbunden waren. In klinischen Studien mit Erythromycin (100 mg) und Ketoconazol (400 mg), spezifischen und starken Inhibitoren von CYP 3A4 wurden signifikante Anstiege der Eletriptan-Cmax (2- und 2,7fach) und der AUC (3,6- und 5,9fach) beobachtet. Dies war zusammen mit Erythromycin mit einer Verlängerung der Eletriptan-Halbwertszeit t½ von 4,6 auf 7,1 Stunden, und zusammen mit Ketoconazol von 4,8 auf 8,3 Stunden verbunden. Eletriptan darf deshalb nicht zusammen mit ausgeprägten CYP 3A4-Hemmern, wie zum Beispiel Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Yosamycin und Proteaseinhibitoren (Ritonavir, Indinavir und Nelfinavir) angewandt werden. Eletriptan beeinflusst keine Cytochrom-P 450-Isoenzyme und ist kein Substrat der Monoaminoxidase (4).

Frovatriptan

Die gleichzeitige Einnahme von Frovatriptan mit Monoaminoxidasehemmern und Johanniskrautextrakten wird wegen des Risikos eines Serotoninsyndroms nicht empfohlen. Das Syndrom geht mit zentraler Unruhe, Rigor, Hyperreflexie und Fieber einher und kann lebensbedrohlich sein. Obwohl Frovatriptan kein Substrat für die Monoaminoxidase-A ist, wird für dieses ein Serotoninsyndrom nicht explizit ausgeschlossen. Vorsicht ist für Frovatriptan bei selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern wie Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin geboten. Fluvoxamin kann als potenter Hemmstoff für Cytochrom CYP 1A2 die Blutkonzentration von Frovatriptan um bis zu 49 Prozent erhöhen. Bei Frauen, die orale Kontrazeptiva eingenommen hatten, waren die Frovatriptan-Konzentrationen 30 Prozent höher als bei denen, die keine einnahmen. Die Nebenwirkungshäufigkeit stieg allerdings nicht an. (5).

Pharmakokinetik

Eletriptan

Eletriptan wird nach oraler Einnahme zu mindestens 81 Prozent über den Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt bei Männern und Frauen etwa 50 Prozent. Die mediane tmax nach oraler Gabe beträgt 1,5 Stunden. Über die gesamte klinische Dosisbreite von 20 bis 80 mg konnte eine lineare Pharmakokinetik nachgewiesen werden.

Die AUC und Cmax-Werte von Eletriptan sind nach oraler Einnahme zusammen mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit um etwa 20 bis 30 Prozent erhöht. Nach oraler Einnahme während eines Migräneanfalls kommt es zu einer Reduktion der AUC um etwa 30 Prozent und zu einer Verlängerung der tmax auf 2,8 Stunden.

Bei wiederholter Anwendung (20 mg dreimal täglich) über fünf bis sieben Tage blieb die Pharmakokinetik von Eletriptan linear. Bei wiederholter Gabe höherer Dosen (40 mg dreimal täglich oder 80 mg zweimal täglich) war die Akkumulation von Eletriptan nach sieben Tagen größer als erwartet (etwa um 40 Prozent).

Das Verteilungsvolumen von Eletriptan nach intravenöser Gabe beträgt 138 l, was auf eine Verteilung ins Gewebe hindeutet. Die Proteinbindung von Eletriptan beträgt 85 Prozent.

In-vitro-Studien zeigen, dass Eletriptan hauptsächlich durch das hepatische Cytochrom P 450 CYP 3A4 metabolisiert wird. Dieser Befund wird untermauert durch erhöhte Eletriptan-Plasmaspiegel nach gleichzeitiger Einnahme von Erythromycin und Ketoconazol, selektiven und potenten CYP 3A4-Inhibitoren. In-vitro-Studien deuten auf eine geringe Beteiligung von CYP 2D6 hin; Hinweise auf eine Polymorphie mit diesem Enzym liegen nicht vor. Durch N-Oxidation beziehungsweise N-Demethylierung entstehen Metaboliten, die teilweise pharmakologisch wirksam sind.

Die durchschnittliche Plasma-Clearance beträgt nach intravenöser Applikation 36 l/h mit einer daraus resultierenden Plasmahalbwertszeit von etwa 4 Stunden. Die durchschnittliche renale Clearance nach oraler Gabe beträgt etwa 3,9 l/h, die nicht renale Clearance macht etwa 90 Prozent der Gesamtclearance aus. Dies zeigt, dass Eletriptan hauptsächlich durch Metabolisierung eliminiert wird.

Das Geschlecht hat keinen Einfluss auf die Kinetik. Patienten über 65 Jahre zeigen eine signifikant verlängerte Halbwertszeit. Bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren ist die Kinetik derjenigen von Erwachsenen vergleichbar. Da bei Kindern im Alter von sechs bis elf Jahren das Verteilungsvolumen geringer ist, muss bei gleicher Dosierung mit höheren Plasmaspiegeln gerechnet werden als bei Erwachsenen. Bei Probanden mit Leberfunktionsstörungen stiegen sowohl die AUC (34 Prozent) als auch die Halbwertszeit statistisch signifikant an. Die Cmax stieg leicht um 18 Prozent an. Dieser geringe Unterschied in der Exposition wird jedoch nicht als klinisch relevant angesehen. Bei Niereninsuffizienz wird nicht von statistisch signifikanten Veränderungen der Kinetik berichtet, jedoch wurden Blutdruckerhöhungen beobachtet (4).

Frovatriptan

Bei gesunden Probanden betrug nach Einnahme einer oralen Einzeldosis von 2,5 mg die mittlere maximale Blutkonzentration von Frovatriptan (Cmax), die innerhalb von 2 bis 4 Stunden erreicht wurde, 4,2 ng/ml bei Männern und 7,0 ng/ml bei Frauen. Die mittlere AUC betrug 42,9 und 94 ng h/ml bei Männern beziehungsweise Frauen. Die orale Bioverfügbarkeit betrug 22 Prozent bei Männern und 30 Prozent bei Frauen. Die Pharmakokinetik von Frovatriptan war bei gesunden Probanden und Migränepatienten gleich. Ebenso fand sich kein Unterschied in den pharmakokinetischen Parametern während oder zwischen Migräneanfällen. Über den in klinischen Studien untersuchten Dosisbereich von ein bis 40 mg zeigte Frovatriptan generell eine lineare Pharmakokinetik. Nahrung hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Frovatriptan, verzögerte aber tmax geringfügig um circa eine Stunde.

Das Volumen im Steady-state nach intravenöser Gabe von 0,8 mg betrug 4,2 l/kg bei Männern und 3 l/kg bei Frauen. Die Bindung von Frovatriptan an Serumproteine ist mit 15 Prozent gering. Die reversible Bindung an Blutzellen im Steady-state lag ohne Unterschied zwischen Männern und Frauen bei circa 60 Prozent.

Nach oraler Gabe von 2,5 mg radioaktiv markiertem Frovatriptan an gesunde männliche Probanden wurden 32 Prozent der Dosis im Urin und 62 Prozent in den Faeces wiedergefunden. Zahlreiche Metaboliten sind bekannt, von denen einige eine Affinität zu 5-HT1-Rezeptoren besitzen, die jedoch schwächer als diejenige von Frovatriptan ist.

Die Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigten, dass CYP 1A2 das hauptsächlich an der Metabolisierung von Frovatriptan beteiligte Cytochrom-P 450-Isoenzym ist. Frovatriptan hemmt oder induziert CYP 1A2 in vitro nicht. Es ist kein Hemmer oder Substrat der Monoaminoxidase (MAO) oder der CYP450-Isoenzyme.

Die Elimination von Frovatriptan verläuft biphasisch mit einer Distributionsphase, die zwischen 2 und 6 Stunden dauert. Die mittlere systemische Clearance beträgt 216 und 132 ml/min bei Männern beziehungsweise Frauen. Die renale Clearance macht 38 Prozent (82 ml/min) und 49 (65 ml/min) der totalen Clearance bei Männern beziehungsweise Frauen aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit liegt unabhängig vom Geschlecht der Probanden bei circa 26 Stunden.

Die AUC und Cmax-Werte von Frovatriptan sind bei Männern um circa 50 Prozent niedriger als bei Frauen. Dies liegt zumindest teilweise an der gleichzeitigen Applikation oraler Kontrazeptiva. Auf Grund der durch die klinische Anwendung belegten Wirksamkeit und Sicherheit der 2,5-mg-Dosis ist keine geschlechtsspezifische Anpassung notwendig. Bei gesunden älteren Probanden von 65 bis 77 Jahren ist die AUC im Vergleich zu jüngeren Männern um 73 und bei Frauen um 22 Prozent erhöht. Bei Nierenfunktionsstörungen liegen keine signifikanten Veränderungen vor. Für leichte und mittlere Leberfunktionsstörungen liegen keine Veränderungen der Kinetik vor, schwere Leberfunktionsstörungen wurden nicht untersucht (5).

 

Tabelle 3: Vergleich der Triptane (1, 11, 13)

Triptan Fertigarzneimittel Dosierung (peroral.) Schmerzfrei nach
2 Stunden [Prozent]
Recurrence nach
2 - 24 Stunden [Prozent]
Almotriptan Almogran® 12,5 mg 37 22 Eletriptan Relpax® 80 mg 35 24 Frovatriptan Allegro® 2,5 mg 12 17 Naratriptan Naramig® 2,5 mg 23 25 Rizatriptan Maxalt® 10 mg 40 40 Sumatriptan Imigran® 100 mg 30 32 Zolmitriptan Ascotop® 5,0 mg 32 28

 

Klinische Prüfung

Eletriptan

Für Eletriptan existieren Studien, die Wirksamkeit und Verträglichkeit verschiedener Dosierungen sowohl placebokontrolliert als auch gegen den Standard Sumatriptan verglichen haben. Die Effektivität, Sicherheit und Verträglichkeit von oralem Eletriptan in Dosierungen von 20, 40 und 80 mg wurde beispielsweise mit oralem Sumatriptan 100 mg und Placebo in der Behandlung von akuten Migräneattacken in (6) verglichen. In diese randomisierte, doppelblinde, parallelgruppenkontrollierte Studie wurden zunächst 857 Patienten nach den International Headache Society (IHS)-Kriterien eingeschlossen. Davon nahmen 692 an der Studie teil. Die Patienten erhielten entweder Placebo, 100 mg Sumatriptan oder 20, 40 oder 80 mg Eletriptan. Primärer Endpunkt war die Kopfschmerz-Response nach 2 Stunden in Form einer Verbesserung der Schmerzintensität von moderat beziehungsweise schwer zu mild oder nicht mehr vorhandenem Kopfschmerz. Der primäre Endpunkt konnte bei 24 Prozent (30 von 126) für Placebo, 55 Prozent (63 von 115) für Sumatriptan 100 mg, 54 Prozent (70 von 129) für Eletriptan 20 mg, 65 Prozent (76 von 117) für Eletriptan 40 mg und 77 Prozent (91 von 118) für Eletriptan 80 mg erreicht werden. Der Unterschied von Eletriptan war nur für die höchste Dosierung von 80 mg signifikant im Vergleich zu Sumatriptan 100 mg. Der Anteil der kopfschmerzfreien Patienten nach 2 Stunden war gegenüber Placebo für 40 und 80 mg Eletriptan signifikant höher: 37 Prozent beziehungsweise 49 Prozent in der 80 beziehungsweise 40 mg Dosierung versus Placebo 6 Prozent. Jedoch zeigte sich wiederum nur 80 mg Eletriptan 100 mg Sumatriptan (23 Prozent) statistisch signifikant überlegen. Beide Substanzen erwiesen sich als gut verträglich, die Mehrheit der Nebenwirkungen war mild oder moderat.

 

Tabelle 4: Kurzbewertung der Triptane (11, 13)

Triptan Dosierung Charakterisitka (im Vergleich zu 100 mg peroral Sumatriptan) Almotriptan 12,5 mg ähnliche Wirksamkeit nach 2 Stunden, ansonsten bessere Wirksamkeit, Wirkkonsistenz und Verträglichkeit Eletriptan 20 mg geringere Wirksamkeit, bessere Verträglichkeit 40 mg ähnliche Wirksamkeit, Wirkkonsistenz und Verträglichkeit 80 mg bessere Wirksamkeit, ähnliche Wirkkonsistenz und geringere Verträglichkeit Naratriptan 2,5 mg geringere Wirksamkeit, bessere Verträglichkeit Rizatriptan 5 mg ähnliche Wirksamkeit, Wirkkonsistenz und Verträglichkeit 10 mg bessere Wirksamkeit und Wirkkonsistenz, ähnliche Verträglichkeit Zolmitriptan 2,5 mg ähnliche Wirksamkeit, Wirkkonsistenz und Verträglichkeit 5 mg ähnliche Wirksamkeit, Wirkkonsistenz und Verträglichkeit Frovatriptan 2,5 mg geringere Wirksamkeit, bessere Wirkkonsistenz (?) und Verträglichkeit

 

Die Wirksamkeit von Eletriptan 40 mg wurde im Vergleich zu Sumatriptan 100 mg in einer weiteren aktuelleren Studie untersucht (7). In dieser kontrollierten, konfirmatorischen Untersuchung wurden 2113 Patienten mit einer gesicherten Migräne bei einer Migräneattacke entweder mit Eletriptan 40 mg, Sumatriptan 100 mg oder Placebo behandelt. Primärer Endpunkt war die Kopfschmerzintensität nach 2 Stunden. Sekundäre Endpunkte schlossen die Kopfschmerzintensität nach einer Stunde, schmerzfreie Abschnitte, Abwesenheit von assoziierten Symptomen und die funktionelle Antwort nach einer beziehungsweise 2 Stunden die verzögerte Kopfschmerzantwort mit ein. Es konnte gezeigt werden, dass die Kopfschmerz-Response-Rate nach 2 Stunden durch die Gabe von Eletriptan 40 mg mit 67 Prozent sowohl gegenüber Placebo mit 26 Prozent als auch gegenüber Sumatriptan 100 mg mit 59 Prozent signifikant höher lag. Eletriptan 40 mg zeigte auch in Bezug auf weitere Zielparameter wie Kopfschmerzfreiheit nach 2 Stunden oder Übelkeit und Photophobie gegenüber Sumatriptan 100 mg signifikante Effekte. Behandlungskorrelierte Nebenwirkungen waren gering. Übelkeit war die einzige Nebenwirkung mit einer Inzidenz von 2 Prozent oder höher (4,9 Prozent mit Eletriptan, 4,2 Prozent mit Sumatriptan und 2,8 Prozent mit Placebo).

Frovatriptan

Für Frovatriptan exisitieren unveröffentlichte Studien, in denen die Wirksamkeit gegen den Standard Sumatriptan verglichen wurde. Die Untersuchungen zeigten eine geringere Effektivität von Frovatriptan gegenüber Sumatriptan (5, 8). Gegen Placebo existieren jedoch auch veröffentlichte Studien (9). Außerdem ist ein zusammenfassender Vergleich mit Sumatriptan oder Placebo in Bezug auf die Verträglichkeit und Sicherheit publiziert (10).

Beispielsweise werden in einer zusammenfassenden Untersuchung (9) drei randomisierte placebokontrollierte doppelblinde Studien im Parallelgruppendesign mit insgesamt 2676 Patienten ausgewertet, die zur Evaluation der klinischen Effektivität mit Frovatriptan 2,5 mg bei akuten Migräneattacken behandelt worden waren. In allen drei Studien war die Kopfschmerz-Response 2 Stunden nach Frovatriptan-Gabe signifikant größer als unter Placebo.

Die Verträglichkeit und Sicherheit von Frovatriptan 2,5 mg wurde anhand fünf zusammengefasster Studien bei Patienten mit akuten Migräneattacken gegenüber Sumatriptan 100 mg oder Placebo bei einmaliger Akutgabe verglichen (10). Außerdem war eine zwölfmonatige offene Studie Bestandteil der Zusammenfassung, währenddessen die Patienten bis zu drei Dosen von Frovatriptan 2,5 mg innerhalb einer 24-Stunden-Periode einnehmen konnten. Sicherheit und Verträglichkeit wurden durch die Aufnahme der Nebenwirkungen, Monitoring der Herzfrequenz und des Blutdrucks, hämatologisches Screening und Blutlaboruntersuchungen kontrolliert. 1554 Patienten nahmen Frovatriptan 2,5 mg und 838 Placebo ein. Frovatriptan wurde in der Kurz- und Langzeitstudie gut vertragen, wobei ein Prozent der Patienten in der Kurzzeitstudie und 5 Prozent der Patienten in der Langzeitstudie wegen Unverträglichkeit die Therapie abbrachen. Die Inzidenz von Nebenwirkungen war in der mit Frovatriptan behandelten Gruppe höher als in der Patientengruppe, die Placebo einnahm (47 gegen 34 Prozent). Das Spektrum der Nebenwirkungen war ähnlich. Im Vergleich mit Sumatriptan 100 mg wiesen signifikant weniger Patienten unter Frovatriptan Nebenwirkungen auf (43 gegenüber 36 Prozent) und die Rate der unerwünschten Wirkungen war geringer (0,62 gegenüber 0,61). Frovatriptan wurde gut vertragen und unabhängig vom Alter, Geschlecht, Rasse, Komedikation und kardiovaskulären Risikofaktoren toleriert.

Frovatriptan soll besonders dann eine Option bieten, wenn eine besonders lange Wirksamkeit zur Minimierung eines Recurrencekopfschmerzes erforderlich ist (11).

 

Wertende Zusammenfassung Bei Eletriptan und Frovatriptan handelt es sich um weitere Derivate der bekannten 5-HT1B-/5-HT1D-Agonisten. Eletriptan zeigt außerdem eine hohe Affinität zu 5-HT1F-Rezeptoren, was zu seiner Wirksamkeit beitragen könnte. Der therapeutische Stellenwert der Triptane liegt in der Gabe bei akuten Migräneattacken. Sie sind indiziert bei beginnenden Kopfschmerzen, wenn Analgetika wie ASS, Paracetamol oder Ibuprofen (mit Prokinetika) nicht ausreichend wirksam sind. Eine prophylaktische Anwendung, auch in der Auraphase, ist nicht sinnvoll. Bei Wirksamkeit der ersten Dosis kann bei Wiederauftreten des Kopfschmerzes eine erneute Dosis hilfreich sein. War die erste Dosis nur unzureichend wirksam, führt die erneute Gabe beim Wiederauftreten im Rahmen des selben Anfalls meist auch nicht zu einer ausreichenden Wirksamkeit. Ist die erste Gabe bei einem Anfall wirkungslos, kann bei einem anderen Anfall die Anwendung dennoch wirksam sein. Für Triptane typische Kontraindikationen, insbesondere koronare Herzerkrankung und Hypertonie sind auch für Eletriptan und Frovatriptan einzuhalten.

Eletriptan ist - zumindest in höheren Dosierungen - wirksamer als orales Sumatriptan in der wirksamsten therapeutischen Dosierung von 100 mg. Die Wirkung von Eletriptan setzt besonders schnell ein und dauert lange an. Die Zeit, bis maximale Plasmaspiegel erreicht werden, ist mit 1,5 Stunden geringer als bei Zolmitriptan (Ascotop®), Naratriptan (Naramig®) oder oralem Sumatriptan (Imigran®) jedoch geringfügig länger als nach subkutanem Sumatriptan oder Rizatriptan (Maxalt®). Die Halbwertszeit von 4 Stunden ist größer als bei den meisten anderen Triptanen. Naratriptan besitzt eine noch längere Halbwertszeit von 6 Stunden und intranasales Sumatriptan von sogar 20 Stunden. Zumindest in höheren, besser wirksamen Dosierungen hat Eletriptan eine höhere Rate an Nebenwirkungen.

Die Wirksamkeit von Frovatriptan ist wie bei allen Triptanen besser als Placebo. Im direkten Vergleich mit dem Standard Sumatriptan ist Frovatriptan jedoch weniger effektiv (4, 9). Die tmax von 2 bis 4 Stunden liegt am oberen Ende der Triptane, was für eine längere Anflutungszeit spricht. Die Halbwertszeit von 26 Stunden übertrifft alle anderen therapeutisch verfügbaren Triptane und verspricht eine sehr lange klinische Wirkdauer. Die Inzidenz von Nebenwirkungen ist geringfügig geringer als von Sumatriptan.

Eletriptan und Frovatriptan bieten vor allem dann Therapieoptionen, wenn eine zufrieden stellende Behandlung mit dem Standard Sumatriptan, das in mehreren Applikationsformen zur Verfügung steht, nicht möglich ist. Eletriptan bietet vor allem in höheren Dosierungen eine Alternative, wenn ein besonders schnelles Anfluten, aber auch eine bessere Wirksamkeit bei relativ langer Wirkdauer erwünscht ist. Frovatriptan könnte sich durch seine lange Wirksamkeit besonders bei häufigen Recurrenceschmerzen als vorteilhaft erweisen.

Eine detaillierte Vorstellung von Almotriptan (Almogran®), Naratriptan (Naramig®), Rizatriptan (Maxalt®) und Zolmitriptan (Ascotop®) findet sich in einem früheren PZ-Arzneistoffprofil (12).

 

Literatur

  1. Diener, H.-C., et al., Therapie der Migräneattacke und Migräneprophylaxe. Leitlinien der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG), Stand März 2001. Unter www.awmf.de (vom 26. August 2003).
  2. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, Empfehlungen zur Therapie von chronischen Kopf- und Gesichtsschmerzen. Arzneiverordnung in der Praxis, 2. Auflage 1999.
  3. ABDATA Pharma-Daten-Service, Pharmazeutische Stoffliste, Eschborn 2002.
  4. Fachinformation Relpax. Pfizer, Stand November 2001.
  5. Fachinformation Allegro. Berlin-Chemie, Stand Juli 2002.
  6. Goadsby, P. J., et al., Eletriptan in acute migraine: a double-blind, placebo-controlled comparison to sumatriptan. Eletriptan Steering Committee. Neurology 54 (2000) 156 - 163.
  7. Mathew, N. T., et al., Comparative efficacy of eletriptan 40 mg versus sumatriptan 100 mg. Headache 43 (2003) 214 - 222.
  8. N. N., Triptan Nr. 7: Frovatriptan (Allegro). Arzneitelegramm 12 (2002) 124.
  9. Ryan, R., et al., Clinical efficacy of frovatriptan: placebo-controlled studies. Headache 42, Suppl. 2 (2002) 84 - 92.
  10. Geraud, G., et al., Tolerability and safety of frovatriptan with short- and long-term use for treatment of migraine and in comparison with sumatriptan. Headache 42, Suppl. 2 (2002) 93 - 99.
  11. Heim, T., Niedrige Recurrence-Rate durch günstige Pharmakokinetik? Der Nervenarzt. 73, Suppl. (2002) 4 - 5.
  12. Peruche, B., Schulz, M., Neue Arzneistoffe: Almotriptan, Naratriptan, Rizatriptan und Zolmitriptan. Pharm. Ztg. 146 (2001) 2502 - 2517.
  13. Ferrari, M. D., et al., Oral triptans (serotonin 5-HT(1B/1D) agonists) in acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials. Lancet 358 (2000) 1668 - 1675.

 

Anschrift der Verfasser:
Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA
Jägerstraße 49/50
10117 Berlin

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E-Mail: redaktion@govi.de


Beitrag erschienen in Ausgabe 48/2003

 

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