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Amoxicillin-500-mg-Tabletten im Vergleich

PHARMAZIE

 
ZL-Reihenuntersuchung

Amoxicillin-500-mg-Tabletten im Vergleich

von Kornelia Grießmann, Michael Ihrig und Manfred Schubert-Zsilavecz, Eschborn

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) hat elf Amoxicillin-Präparate verglichen und sie auf ihre pharmazeutische Qualität geprüft. Im Rahmen dieser Reihenuntersuchung beurteilte es die Gleichförmigkeit der Masse, den Gehalt, die Identität und das In-vitro-Freisetzungsverhalten.

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Amoxicillin ist wie Ampicillin ein β-Aminobenzylpenicillin und verfügt über ein breites Wirkspektrum. Das β-Lactam, das durch Interaktion mit der Bakterienzellwand eine bakterizide Wirkung aufweist, wird bei Kindern und Erwachsenen in der ambulanten Medizin häufig eingesetzt. Vornehmlich geschieht dies bei akuten und chronischen HNO-Infektionen wie Meningitis, Otitis media, Sinusitis, Tonsillitis oder Pharyngitis (1).

Die in die Reihenuntersuchung einbezogenen Präparate sind in der Tabelle 1 aufgelistet. Die Präparate wurden über den pharmazeutischen Großhandel bezogen und innerhalb ihrer Haltbarkeitsdauer hinsichtlich der Parameter Gleichförmigkeit der Masse, Gehalt, Identität und In-vitro-Freisetzung analysiert.

 

Tabelle 1: Untersuchte Amoxicillin-Fertigpräparate (500 mg)

Präparat Hersteller Charge Haltbarkeit Amoxi 500 mg Abz AbZ-Pharma GmbH E25549 08/2008 Amoxibeta T500 Betapharm Arzneimittel GmbH 134023 08/2006 Amoxicillin AL 500 Aliud Pharma GmbH & Co. KG 34616 09/2007 Amoxicillin ratiopharm 500 Ratiopharm GmbH E37558 11/2008 Amoxi 500 von ct ct-Arzneimittel GmbH E17871 07/2008 Amoxihexal 500 Hexal AG 44E011 11/2007 Amoxi-Tablinen 500 mg Lichtenstein Pharmazeutica GmbH & Co. 2740001G 09/2006 Amoxi-Wolff 500 mg Dr. August Wolff GmbH & Co. 309020 09/2007 Amoxypen 500 mg Grünenthal GmbH 692H02 12/2006 Amoxicillin 500 Heumann Heumann Pharma GmbH 127461 02/2008 Jutamox 500 mg Jutapharma GmbH 895801 08/2007

 

Gleichförmigkeit der Masse

Nach der Methode des Europäischen Arzneibuches (Ph.Eur. 2002, Methode 2.9.5 Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen) wurde dieser Parameter anhand von 20 zufällig entnommenen Prüflingen des jeweiligen Präparates ermittelt.

Alle elf untersuchten Amoxicillinpräparate genügten den Anforderungen des Europäischen Arzneibuches, wonach maximal zwei Einzelwerte mehr als 5 Prozent von der durchschnittlichen Tablettenmasse abweichen dürfen, jedoch kein Wert außerhalb ± 10 Prozent liegen darf.

Identitäts- und Gehaltsbestimmung

Gemäß der USP-Monographie »Amoxicillin Tablets« wurde der Wirkstoffgehalt der Prüfmuster unter Verwendung eines Fließmittelsystems aus destilliertem Wasser und Acetonitril sowie einer 25 cm langen Nukleodur-C18-Säule als stationärer Phase quantifiziert.

Von den Proben wurden pulverisierte Mischmuster aus fünf Prüflingen hergestellt und das Äquivalent von 500 mg Wirkstoff eingewogen. Unter Verwendung eines Schüttlers und eines Ultraschallbads erfolgte die Probenvorbereitung, anschließend wurde filtriert. Nach isokratischer Elution bei einer Flussrate von 1,2 ml/min erfolgte die Detektion bei einer Wellenlänge von 230 nm.

 

Anmerkung Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e. V. hat als unabhängiges akkreditiertes Prüfinstitut den Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten und führt so auch vergleichende Reihenuntersuchungen von Fertigarzneimitteln durch.

Vor der Publikation der in diese Studie einbezogenen Präparate wurden die Firmen von den Ergebnissen unterrichtet. Es wurden keine Einwände der pharmazeutischen Unternehmer gegen die Veröffentlichung der Resultate erhoben.

 

Die Identitätsbestimmung erfolgte durch Vergleich der Retentionszeiten, wobei die Retentionszeiten der Wirkstoffpeaks aus den Probelösungen nicht mehr als 5 Prozent von jener des Referenzstandards abweichen durften. Bei keinem der analysierten Präparate wurden im geprüften UV-Bereich weitere Substanzen außer dem Wirkstoff detektiert, die auf Verunreinigungen hindeuten würden. Zur Errechnung des Gehalts wurden die Absorptionen der Muster mit jenen von Referenzstandardlösungen, deren Konzentration 1 mg Amoxicillin pro ml betrug, verglichen. Im untersuchten Absorptionsbereich war die Linearität nachgewiesen. In allen Fällen wurde ein Arzneistoffgehalt ermittelt, der innerhalb der zulässigen Spezifikation von 95,0 bis 105,0 Prozent lag.

Freisetzung

Mittels einer Paddle-Dissolutionsapparatur (n = 6) wurde nach den Parametern der USP-Vorschrift die In-vitro-Freisetzung für jedes einzelne Präparat geprüft. Die Dissolution wurde bei 37 ± 0,5 °C in 900 ml demineralisiertem Wasser bei einer Agitation von 75 Umdrehungen pro Minute untersucht (2). Nach 90 Minuten wurden Proben entnommen, aufgearbeitet und mittels HPLC unter Verwendung eines Referenzstandards quantifiziert. Nach dem Akzeptanzkriterium der Monographie sollen in diesem Zeitraum mindestens 80 Prozent des deklarierten Wirkstoffes freigesetzt sein. Innerhalb der angegebenen Zeit war das Amoxicillin bei allen Präparaten nahezu quantitativ freigesetzt, somit entsprachen auch bei diesem Parameter sämtliche geprüften Produkte der Spezifikation (Tabelle 2).

 

Tabelle 2: Ergebnisse der Gehaltsbestimmung und Wirkstofffreisetzung der untersuchten Amoxicillin-Präparate

Präparat Amoxicillin-Gehalt (mg/Tablette) Gehalt (%) der Deklaration In-vitro-Freisetzung
bei pH 7 nach 90 min (%)
Amoxi 500 mg Abz 500 104,2 97,5 Amoxibeta T500 500 101,2 100,2 Amoxicillin AL 500 500 104,2 97,2 Amoxicillin ratiopharm 500 500 104,4 102,0 Amoxi 500 von ct 500 102,8 102,4 Amoxihexal 500 500 101,8 97,7 Amoxi-Tablinen 500 mg 500 100,5 100,4 Amoxi-Wolff 500 mg 500 101,5 101,2 Amoxypen 500 mg 500 99,5 100,8 Amoxicillin 500 Heumann 500 103,0 102,5 Jutamox 500 mg 500 99,9 101,9

 

BCS-Klassifizierungssystem

Die Frage, ob ein oral appliziertes Medikament zuverlässig wirkt, ist nicht nur von pharmakodynamischen Eigenschaften abhängig, sondern auch wesentlich davon beeinflusst, wie gut und schnell der Wirkstoff systemisch verfügbar wird. Das »Biopharmazeutische Klassifizierungssystem« gibt einen wissenschaftlichen Rahmen für die Einteilung eines pharmazeutischen Wirkstoffes anhand seiner Löslichkeit im wässrigen Medium und seiner Permeabilität (4). Wenn in diesem Zusammenhang auch das In-vitro-Freisetzungsverhalten der Arzneiform berücksichtigt wird, werden damit die drei Hauptfaktoren Löslichkeit, intestinale Permeabilität und Freisetzungsrate betrachtet, die für die Geschwindigkeit und das Ausmaß der oralen Absorption (Bioverfügbarkeit) von schnell freisetzenden Darreichungsformen bestimmend sind.

Laut Stosik (5) erfolgte die Untersuchung der Löslichkeit an 875 mg, gelöst in 250 ml Flüssigkeit in verschiedenen Testmedien (pH-Bereich 1,0 bis 7,5 bei 37 °C) über drei Stunden. Die Permeabilität von Amoxicillin wurde mit Hilfe der CaCo-2 Zellkultur unter variablen experimentellen Bedingungen untersucht, die Aufschluss über zelluläre Transporteigenschaften der Substanz geben sollen.

Die Ergebnisse zur Löslichkeit von Amoxicillin nach BCS-Konzept müssen differenziert betrachtet werden. Unter strenger Beachtung der Vorgaben zur biopharmazeutischen Charakterisierung müsste das Antibiotikum auf Grund seiner eingeschränkten Löslichkeits-, Stabilitäts- und Permeabilitätsseigenschaften in die Reihe der Klasse IV Stoffe eingeteilt werden.

Per definitionem liegt für Amoxicillin bis zu einer Dosis von 500 mg gute Löslichkeit gemäß BCS vor und es verhält sich in sauren und neutralen Lösungen, die für physiologische Resorption vorwiegend relevant sind, stabil. Nach Amidon (6) kann in diesem Fall eine Einteilung in eine intermediäre Löslichkeitsklasse erfolgen. Daraus empfiehlt sich eine dosisabhängige Klassifizierung wie zum Beispiel intermediäre BCS-Klasse III (intermediär löslich, niedrig permeabel) für Amoxicillin bis zu einer Dosis von 875 mg.

Unter Einbeziehung der In-vivo-Datenlage korrelieren die von Stosik (5) ermittelten Permeationskoeffizienten am CaCo-2 Zellmodel nicht mit dem tatsächlichen Permeationsverhalten der Substanz in vivo. Die Spannweite an ermittelten Bioverfügbarkeitsraten ist relativ groß und liegt zwischen 72 bis 94 Prozent. Bis 750 mg verhält sich die Bioverfügbarkeit linear proportional zur Dosis. Darüber hinaus erfolgt die Absorption nicht linear. Nach pharmakokinetischen Untersuchungen lässt dieses Absorptionsverhalten auf einen sättigbaren, carriervermittelten Transport in vivo schließen (7). /

 

Zusammenfassung Die Amoxicillin-Reihenuntersuchung zeigt, dass alle untersuchten Generika die Anforderungen der Arzneibücher erfüllen. Die analytischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die elf Amoxicillin-500-mg-Präparate pharmazeutische Qualität aufweisen. Dies lässt auf eine hohen technologischen Standard bei der Herstellung dieser Antibiotika schließen. Die Untersuchungsergebnisse können im Hinblick auf die Aut-idem-Regelung in der Apothekenpraxis von Bedeutung sein.

 

Literatur

  1. Europäisches Arzneibuch (Ph. Eur.): Kommentar zur Monographie Amoxicillin-Trihydrat A 41, 2004.
  2. USP-Monographie »Amoxicillin and Clavulanate Potassium for Oral suspension« USP 28 2004.
  3. BP-Monograph îAmoxicillin Oral Suspensionî British Pharmacopoe 4. Edition 2003, S. 2091.
  4. Möller H, Potthast H,: Biopharmazeutische Charakterisierung von Arzneistoffen und Fertigarzneimitteln. Pharm. Ztg. 20 (1999) 26-30.
  5. Stosik A, Untersuchung zur biopharmazeutischen Charakterisierung ausgewählter Arzneistoffe und entsprechende Fertigarzneimittel mit Hilfe der CaCo-2 Zellkultur. Heidelberg, Ruprecht-Karls-Universität Fachbereich Pharmazie, Diss., 2003.
  6. Amidon G L ( Co-chairs): Accerlerating drug developement: Biorelevant dissolution and impact of new BABA guidances. Workshop; Princeton, New Jersey (31.01.-01.02.2002).
  7. Rowland M, Tozer T: Dose and time dependecies. Clinical Pharmacokinetics. Lippincott Williams & Wilkins, 3. Auflage (1995).

 

Für die Verfasser:
Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker
Carl-Mannich-Straße 20
65760 Eschborn
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E-Mail: redaktion@govi.de


Beitrag erschienen in Ausgabe 35/2005

 

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