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Stellungnahme zur Kritik an Enzymen

von Rainer Maurer, Berlin

Während dem letzten Pharmacon der Bundesapothekerkammer in Westerland hat Professor Dr. Gerhard Rohr aus Bad Homburg die Meinung geäußert, dass "die von den Herstellern für die unterschiedlichsten Indikationen angepriesenen Enzympräparate nicht mehr als ein Placebo leisten" (siehe PZ 38/00). Von den Enzym-Präparate-Herstellern unaufgefordert, nehme ich dazu wie folgt Stellung:

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Rohr kritisierte "die teils unseriöse Darstellung in Basisbroschüren und Fachinformationen speziell zum Einsatz der Enzyme wie Trypsin, Chymotrypsin oder Bromelain in der Rheumatherapie". Weitere Kritikpunkte: Probleme der Resorption exogen zugeführter Enzyme im Magen-Darm-Trakt, des Nachweises des enteropankreatischen Kreislaufs, der Dosierung sowie des eindeutigen Nachweises klinischer Wirksamkeit, der nach seiner Meinung nicht erbracht worden ist. Diese Behauptungen kann ich als unabhängiger, pharmazeutischer Hochschullehrer und Forscher, der sich seit mehr als zehn Jahren mit präklinischen und klinischen Wirkungen von Proteasen, insbesondere von Bromelain, beschäftigt (1 - 9), nicht unwidersprochen lassen.

Die genannten Ansichten sind in der geäußerten, pauschalen Form auf Grund seriöser Experimente und klinischer Studien nicht haltbar. Zumindest muss man eindeutig zwischen den Indikationen als auch zwischen den Enzymen differenzieren. Herrn Rohr ist es offensichtlich entgangen, dass weltweit auch Enzym-Monopräparate wie beispielsweise Bromelain im Handel sind, deren pharmakologisch/klinische Sinnhaftigkeit von den jeweiligen Behörden anerkannt und entsprechend bewertet wurden, so dass sie eine Zulassung erhielten.

Erst im Jahre 1997 hat das deutsche Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte ein Enzym-Monopräparat (Bromelain) zugelassen. Dies bedeutet, dass das Präparat nach dem neuen Arzneimittelgesetz als klinisch wirksam und unbedenklich bewertet wurde.

Rohr kritisiert die "unterschiedlichsten Indikationen" der Enzympräparate. Hier darf nicht pauschal geurteilt, sondern muss für jedes Enzympräparat der jeweilige Indikationsanspruch differenziert gestellt werden. Die Indikationsansprüche reduzieren sich beispielsweise für Kombinationspräparate bei näherem Hinsehen auf Erkrankungen, die mit entzündlichen Ödemen einhergehen.

Nicht steroidale Antirheumatika werden in ähnlicher Weise in erheblichem Umfang eingesetzt, selbst nachdem seit Jahren erhebliche Nebenwirkungen bekannt sind. Für das Monopräparat Bromelain gibt es eine deutsche BGA- Monographie (Bundesanzeiger Nr. 48 vom 10. März 1994), in der nicht nur die genaue Dosierung, sondern auch das klinische Anwendungsgebiet genannt werden.

Das Problem Resorption

Rohr bezweifelt Aussagen zur Pharmakokinetik von Enzympräparaten, wonach "exogen zugeführte Enzyme als intakte Proteine im Magen-Darm-Trakt resorbiert werden und resorbierte Pankreasenzyme einen enteropankreatischen Kreislauf nachzuweisen erlauben. Zitat: "Die Aussagen der Hersteller, die peroral veabreichten Hydrolasen gelangen direkt ins Plasma, seien nicht haltbar".

Sofern die gewünschte Wirkung auf der enzymatischen Aktivität beruht, müssen therapeutische Enzyme tatsächlich enzymatisch intakt resorbiert werden. Dies schließt nicht aus, dass bestimmte Molekülteile bei der Darmpassage verändert werden, ohne dass die Enzymaktivität darunter leidet. Dies kann sich in einem veränderten Epitopmuster äußern, was für den ELISA- Nachweis relevant sein kann.

Es erstaunt, dass mit der Kritik an der Resorption die klinische Wirksamkeit in Frage gestellt wird, nur weil relativ geringe Mengen der Enzyme in die Blutzirkulation gelangen. Wieviel Milligramm Interferon benötigt man denn in der Therapie? Nicht die Menge ist entscheidend - fast eine Binsenweisheit -, sondern die Effektivität bezüglich der Beeinflussung bestimmter biochemischer Vorgänge.

Es geht bei diesen Enzympräparaten nicht um den Nachweis möglichst großer Mengen, sondern um ausreichend hohe enzymatische Aktivitäten im Blut. Deshalb wird heutzutage die Pharmakokinetik wesentlich aussagekräftiger durch sogenannte Effektkinetiken belegt, wenn der direkte Molekülnachweis im Blut scheitert. Dies ist beispielsweise im Falle von Bromelain-haltigen Monopräparaten so gezeigt worden. Nur weil der radiochemische oder immunologische Nachweis der Enzymmoleküle im Serum beziehungsweise Pankreas an die Grenze der Nachweisempfindlichkeit stößt, ist man nicht berechtigt, die Wirksamkeit peroral verabreichter Enzyme generell in Frage stellen. Vielmehr sollte man die Frage stellen, warum der Nachweis nicht gelingt. Da der Nachweis der Proteasen in Körperflüssigkeiten Grundlage für Aussagen zur Bioverfügbarkeit ist, muss die Methodenkritik intensiv geführt werden.

Auch wenn man sich auf eine aussagefähige Methode, beispielsweise den Nachweis der Protease-Aktivität, einigt, ergeben sich weitere Probleme: Nach peroraler Gabe von Proteasen und Resorption im Magen-Darm-Trakt werden die Enzyme im Blut mit physiologischen Inhibitoren verschiedener Art komplexiert; insbesondere von a 2-Makroglobulin (AMG) eingefangen. Dieses hochmolekulare Protein zeigt einen relativ hohen Serumspiegel von 3 mg/ml. Trotzdem behält der Komplex einen Teil der Proteaseaktivität. Durch die Komplexierung ändert AMG seine Konformation und übt eine Schutzfunktion für das Proteasemolekül aus (10).

Proteasen entziehen sich also nach der Resorption im Plasma oder Serum weitgehend dem direkten Nachweis mittels biochemischer oder immunologischer Methoden . Es ist daher kein Wunder, "dass in Versuchstieren höchstens 0,1 Prozent der ursprünglich verabreichten Enzyme intakt im Blutkreislauf ankamen". Trotz dieser Schwierigkeiten ist es aber für Bromelain gelungen, die Resorption ohne Molekülabbau, also intakt mittels ELISA und Protease-Assays nachzuweisen (11).

In einer bemerkenswerten Studie, die allen Ansprüchen an überzeugende Ergebnisse gerecht wurde (randomisiert, doppelblind, Cross-over-Design, GCP- konform), wurde im Institut für klinische Pharmakologie der Charité Berlin die Bioverfügbarkeit eines Kombinationspräparates aus Trypsin, Bromelain und Rutosid an 21 männlichen Probanden untersucht (12 - 15).

Nach peroraler Gabe von viermal täglich 400 beziehungsweise 800 mg als Tabletten, das entspricht 19 440 beziehungsweise 38 880 FIP-Einheiten) über vier Tage wurden die spezifischen Protease- Aktivitäten von Bromelain und Trypsin im Plasma bestimmt und gefunden, dass sie und die daraus resultierenden AUC-Werte proportional zur Dosis korrelierten. Auch quantitative Untersuchungen von Bromelain und Trypsin mittels ELISA und Westernblot bestätigten diesen Befund. Die Trypsin-Plasmakonzentrationen und die spezifischen Protease-Aktivitäten korrelierten.

Diese Ergebnisse zeigten eindeutig, dass die Enzyme funktionell intakt resorbiert und im Blut dosisabhängig ihre proteolytische Aktivität entfalten. Übrigens: Die relativ hohen Dosen wurden gut toleriert; die vorübergehenden Nebenwirkungen beschränkten sich auf Völlegefühl, Flatulenz und breiigen Stuhl. Dies stimmt mit Beobachtungen bei Sportlern überein, die täglich über 12 000 FIP-Einheiten Bromelain einnehmen.

Das Problem enteropankreatische Kreislauf

Versuche, die Existenz eines enteropankreatischen Kreislaufes für Pankreasenzyme nachzuweisen, sind in der Tat umstritten und nicht überzeugend. Die oben genannten Probleme des Nachweises von Enzymmengen beziehungsweise -aktivitäten spielen hier sicherlich eine nicht unbeträchtliche Rolle. Für Enzyme wie Bromelain oder Papain ist dieses Problem ohne Relevanz.

Das Problem Dosierung

Nach Rohr können Enzyme als intakte Proteinmoleküle nicht resorbiert werden und es existiert kein enteropankreatischer Kreislauf. Zitat: "Vergleiche man die Dosierungen von Pankreasproteasen mit der sowieso endogen produzierten Menge an Pankreasenzymen im menschlichen Organismus, so entspreche das weniger als 5 Prozent der per se im Körper zirkulierenden Menge". Sind also die Enzympräparate nach Rohrs Ansicht zu niedrig dosiert?

Entweder man vertritt die Meinung, dass die Resorption therapeutischer Enzyme nicht stattfindet, dann erübrigt sich jede weitere Diskussion um die Dosierung. Oder man unterstellt eine Wirksamkeit der Enzyme, jedoch unter der Voraussetzung einer höheren Dosierung. Selbst wenn man Rohrs oben genannte Aussagen akzeptiert, muss man auf Grund der Ergebnisse der zitierten Charité-Bioverfügbarkeitsstudie als auch der in der Tabelle aufgeführten Studien zwingend folgern, dass die bisher gewählten Dosierungen offensichtlich zur Manifestation klinischer Wirksamkeit ausreichten.

Klinische Studien als Wirksamkeitsnachweise

Laut Rohr "sind die zahlreich vorhandenen klinischen Studien meist nicht seriös. Entweder hapere es am Studiendesign oder die Autoren hätten sich einer teils abenteuerlichen Statistik bedient. Bei genauer Durchsicht der zahllosen Arbeiten werde eigentlich keine Studie den Ansprüchen der evidenzbasierten Medizin gerecht".

Diese pauschale Aussage ist meiner Meinung nach nicht haltbar. In der Tabelle sind Studien aufgeführt, welche entsprechend den Anforderungen von Zulassungsbehörden geplant und durchgeführt worden sind. Sicherlich gab es in der Vergangenheit - wie auch bei anderen Arzneistoffen - zahlreiche klinische Studien, deren Studiendesign und -methoden angreifbar waren, so dass deren Ergebnisse keine beweisenden Fakten lieferten. Man muss schon die Spreu vom Weizen trennen.

Die pharmakologische und präklinische Grundlagenforschung der letzten Jahre über Proteasen hat aber gezeigt, dass es für diese Stoffgruppe noch andere potenzielle Indikationen außer den in der Tabelle ersichtlichen gibt: Unter anderem chronisches Nierenversagen und Nierenfibrose (29), T-Zell-vermittelte Autoimmunerkrankungen (unter anderem die experimentell allergische Enzephalitis, die als Tiermodell für die multiple Sklerose gilt) (30) sowie Malignome (9,31). Bromelain und Proteasegemische hemmten bei Mäusen das Wachstum von Tumoren und die Entwicklung von Metastasen (5, 32).

Eindrucksvolle Therapieerfolge wurden mit einem Polyenzympräparat bei Patienten mit multiplem Myelom erzielt (33): Sie lebten fast doppelt so lange wie die konventionell therapierten. Zur Zeit wird der Stellenwert von Papaya- und Pankreasproteasen beim Pankreaskarzinom im National Institute of Health der USA geprüft (34). Diese Hinweise zeigen, dass das Potenzial der Proteasetherapie noch lange nicht ausgeschöpft ist.

Laut Rohr "haben die meisten Enzympräparate noch eine fiktive Zulassung bis 2005". Soll dies heißen, dass sie danach verschwunden sind? Dies wird zumindest für bestimmte Enzympräparate, zum Beispiel für neu zugelassene Bromelain-Monopräparate nicht zutreffen.

Übrigens: Professor Dr. Kurt Miehlke, Wiesbaden, hat in einem Leserbrief (DAZ 140, 19.10.2000, Nr. 42, Seite 4869) die Vorwürfe von Rohr zur Enzymtherapie auf Grund vieler Jahre persönlicher Erfahrungen als renommierter Rheumatherapeut als ungerechtfertigt bezeichnet. Auf seine Ausführungen und Argumente sei hier nachdrücklich hingewiesen.

Hinweise für den Apotheker an der Front

Die perorale Gabe von Proteasen ruft zweifelsfrei pharmakologische Wirkungen hervor, bewiesen durch seriöse klinische Studien. Nebenwirkungen der Proteasen sind selten, vorübergehend und geringgradig. Proteasen sollten zwischen, nicht zu den Mahlzeiten genommen werden und die Proteasen werden auch in Zukunft als zugelassene Arzneimittel angeboten werden.

 

Auswahl klinische Studien zum Einsatz proteolytischer Enzyme

Autoren Diagnose Studiendesign Zahl n Prüfmedikation/
tägliche Dosierung
Therapie-/ Studiendauer Zielkriterium, Ergebnis, Beobachtungen Rahn/ Kilic 1990 Wundödem nach Meniskus-Operation randomisiert, doppelblind, prospektiv versus Placebo 80 + 89 Wobenzym®

30 Dragees 7 Tage Schwellung, Schmerz, Beugungswinkel Kniegelenk. Verum signifikant besser als Placebo (besonders präoperativ), Krankenhausaufenthalt signifikant kürzer Vinzenz 1991 Postoperatives Ödem nach Zahnextraktion randomisiert, doppelblind versus Placebo 80 Wobenzym®

20 Dragees 10 Tage Schneidekantenabstand, Mittellinienabweichung, Lappendicke, Schluckbeschwerden, schmerzhafte Lymphknoten, BSG, CRP. Verum signifikant besser als Placebo Nitzschke/ Leonhardt 1989 Postoperatives Vorfußödem randomisiert, doppelblind versus Placebo 100 Bromelain

240 mg 9 Tage Vorfußumfang, Schmerz, Verträglichkeit.
Verum signifikant besser als Placebo, Verträglichkeit unverändert
Kleine 1998 Experimental-Hämatom randomisiert,
prospektiv, doppelblind versus Placebo
46 Phlogenzym®

2 Tabletten 10 Tage Schmerzschwelle, Hämatom-Rückgang.
Verum signifikant besser als Placebo, keine (?) Nebenwirkungen
Klimm et al. 1995 Postthrombotisches Syndrom randomisiert, doppelblind, multizentrisch versus Placebo 60 Wobenzym

20 Dragees 8 Wochen Venenwiederauffüllzeit unbeeinflusst, Symptomenscore, Schwellungsrückgang unter Verum signifikant besser Singer 1993 Aktivierte Gonarthrose randomisiert, doppelblind versus Diclofenac 80 Wobenzym®: 28 Dragees/
Diclofenac: 100 mg
4 Wochen Schmerzen, Krepitation, Beweglichkeit.
Prüfmedikation mit Diclofenac vergleichbar

Klein/ Kullich 2000

Gonarthritis randomisiert, doppelblind versus Placebo (GCP-konform)

73 Phlogenzym®: 6 Tabletten/
Diclofenac: 100 mg

3 Wochen Laquesne-Index (Schmerz und Kniefunktion), Laborparameter.
Äquivalenz signifikant nachgewiesen

Klein et al. 1997

Periarthritis humeroscapularis tendopathica simplex randomisiert, doppelblind versus Diclofenac

40 Phlogenzym®: 6 Tabletten/
Diclofenac: 100 mg

3 Wochen Schmerzscore. Äquivalenz signifikant nachgewiesen, gute Verträglichkeit der Prüfmedikation

Wittenborg et al. 2000 Rheumatische Gelenk-, Wirbelsäulen-, Weichteilerkrankungen retrospektive Kohortenstudie versus NSAR

2139 Phlogenzym®: 60 Prozent der Patienten 6 Tabletten/
Diclofenac: 130 mg, Piroxicam: 27 mg, Ibuprofen: 1220 mg
2 - 4 Wochen Globalscore Symptome, Beschwerdefreiheit.
Prüfmedikation signifikant besser als NSAR und besser verträglich
Klein/ Kullich 1999 Rheumatische Erkrankungen: Periarthritis, Gonarthrose, Wir-belsäulensyndrom randomisiert, doppelblind versus Diclofenac 233 Phlogenzym®: 6 Tabletten/
Diclofenac: 100 mg
jeweils 3 Wochen Summenscore Schmerzen.
Äquivalenz der Prüfmedikation mit Diclofenac signifikant
Schlüter/
Stauder 1996
Rezidivierende Harnwegsinfektionen (zusätzlich zur antibiotischen Therapie) randomisiert, doppelblind versusPlacebo 40 Phlogenzym®: 6 Tabletten 3 Wochen Summenscore Beschwerden.
Verum signifikant besser als Placebo
Schlüter 1993 Chronische Prostatitis randomisiert, doppelblind versus Placebo 80 Phlogenzym®: 6 Tabl. 4 Wochen Summenscore Schmerzen und andere Symptome.
Verum signifikant besser als Placebo
Billigmann 1995 Varicella Zoster randomisiert, doppelblind, multizentrisch versus Aciclovir 192 Wobe-Mugos®: 15 Tabletten/
Aciclovir: 4g
- Scores von segmentalem Schmerz und Hautveränderungen.
Äquivalenz der Prüfmedikation mit Aciclovir
Ryan 1967 akute Sinusitis randomisiert, doppelblind versus Placebo 25 viermal 40 mg Bromelain 6 Tage Entzündung, Sekretion, Atembeschwerden, Schmerz.
Verum siginifikant besser als Placebo am 6. Tag
Seltzer 1964 Gesichts- und Kopftrauma doppelblind versus Placebo 21 viermal 40 mg Bromelain 6 - 12 Tage Ödem, Ekchymosen.
Verum signifikant besser als Placebo
Nasciuti, Beninin 1977 Traumen der unteren Extremitäten randomisiert, doppelblind 18 dreimal 40 mg Bromelain/
dreimal 100 mg Oxyphenazon
  Schmerz, Ödem, Hämatom.
Prüfmedikation signifikant besser als Oxyphenazon
Trillig 1983 Posttraumatische Entzündungen und Schwellungen randomisiert, einfach blind, vs. Oxyphenazon 60 3x 40 mg Bromelain,
3x 100 mg Oxyphenazon
7 Tage Hämatom, Ödem, Beweglichkeit, Schmerz.
Äquivalenz der Prüfmed. mit Oxyphenazon
Tsuyama, Fuchs 1989 Posttraumatische Schwellung (Fußgelenk) randomisiert, doppelblind versus Placebo 151 dreimal 60 mg Serrapeptase 7 (14) Tage Verum signifikant besser als Placebo Harada, Fuchs 1989 Chronische Sinusitis randomisiert, doppelblind 174 dreimal 30 mg Serrapeptase 6 Tage postoperativ Verum signifikant besser als Placebo

 

Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. H. Rainer Maurer
Abteilung für Pharmazeutische Biochemie, Molekularbiologie und Biotechnologie
Institut für Pharmazie der Freien Universität Berlin
Kelchstraße 31
12169 Berlin

Literatur:

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Falsche Fakten - Gastkommentar

Für den Mediziner Professor Dr. Gerhard Rohr "leisten Enzympräparate nicht mehr als ein Placebo". Dieser Meinung schlossen sich - blindlings? - der Kollege und Vizepräsident der Bundesapothekerkammer, Dr. Hermann Vogel, und der Kollege und Redakteur Ulrich Brunner an. Angesichts der Fülle der vorliegenden Fakten über Enzympräparate offenbarten sie damit erhebliche Kenntnisslücken. Brunner fordert sogar vom Gesetzgeber einen "zügigen" Zulassungswiderruf dieser "unseriösen Arzneimittel".

Seriöse pharmazeutische Berufsauffassung und seriöser Journalismus verlangen aber sorgfältige Fakten-Recherchen, bevor man sich in der Öffentlichkeit zu falschen und unbegründeten Statements verleiten lässt, die geeignet sind, beratende Kollegen an der Front zu verunsichern.

Hoffentlich profitieren von den dargelegten Fakten nun auch unter anderem Rheumapatienten, die unter den Nebenwirkungen der nicht steroidalen Antirheumatika leiden müssen und für welche die Enzympräparate keineswegs "gefährliche Salamis" sind.

Professor Dr. H. Rainer Maurer

 

Klasse statt Masse - Kommentar

Die PZ versteht sich nicht nur als Fachzeitschrift für Apothekerinnen und Apotheker, sondern auch als ein Diskussionsmedium. Für uns ist es daher selbstverständlich, Diskussionen wie diese nicht nur in den Berufsstand weiterzutragen, sondern auch selbst zu initiieren.

Die konträren Positionen zweier renommierter Wissenschaftler wie Rohr und Maurer belegen, dass es sich bei den kombinierten Enzymen um wissenschaftlich umstrittene Präparate handelt. Diese Einschätzung teilt auch der Arzneiverordnungsreport 2000.

Zudem befinden sich Produkte, die ein Gemisch verschiedener Enzyme enthalten, noch immer in der Nachzulassung, was den Verdacht nahelegt, dass die Hersteller die Wirksamkeit ihrer Präparate bis heute nicht zweifelsfrei belegen konnten. Ob die deutschen Behörden diese Produkte nach aktuellem AMG endgültig zulassen, ist also fraglich. Auf alle Fälle ist nicht die Quantität sondern die Qualität der Studienergebnisse ntscheidend.

Ulrich Brunner, PZ-Redakteur Top

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Beitrag erschienen in Ausgabe 51/2000

 

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