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Der polare Trockenextrakt und das etwas andere Wirkprinzip

PHARMAZIE

 

- Pharmazie Govi-Verlag KNOBLAUCH

Der polare Trockenextrakt und
das etwas andere Wirkprinzip

von Heinrich P. Koch, Wien

Nichts fällt dem Menschen schwerer, als sich von einer vorgefassten Meinung zu trennen. Es gehört schon eine gewaltige Portion an Selbstüberwindung dazu, alte Traditionen über Bord zu werfen und neu gewonnene Erkenntnisse an ihre Stelle zu setzen. Ein Paradebeispiel hierfür ist der bereits Jahrzehnte währende Streit um das Wirkprinzip der Knoblauchzwiebel Allii sativi bulbus. Wir stellen der Öffentlichkeit einen neuartigen Wirkstoff vor: den ersten echt geruchsverminderten Knoblauchextrakt.

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Erst in einem Fertigarzneimittel* enthält eine Zubereitung aus der Knoblauchzwiebel, die gezielt und voll bewusst auf geruchsaktive Bestandteile, die arttypischen Organo-Schwefelverbindungen verzichtet. Alle anderen, auch die gewöhnlich als geruchlos oder geruchsarm apostrophierten Präparate, enthalten zumindest die Vorstufen der schwefelhaltigen Geruchsträger. Bei ihnen werden diese spätestens im Körper des Patienten in die vermeintlichen Wirkstoffe Allicin, Vinyldithiin, Ajoen et cetera umgewandelt. Die übelriechenden flüchtigen Substanzen tauchen dann in Atemluft und Körperausdünstungen auf, soweit sie nicht im Organismus abgebaut werden.

Beim neuen geruchsverminderten Extrakt wird a priori und gezielt die Bildung jedweder schwefelhaltiger Geruchsstoffe unterdrückt. Man setzt auf schwefelfreie Komponenten der Knoblauchzwiebel, in denen das eigentlich wirksame Prinzip der Pflanzen der Gattung Allium zu sehen ist. Wir zitieren hier nicht die Originalliteratur; sie kann leicht einer umfassenden Monographie (1, 2) sowie einer Übersichtsarbeit (3) entnommen werden.

Die Herstellung Bei der Herstellung des neuen Präparates aus Knoblauchzwiebeln wird die Bildung spezifischer Geruchsträger, insbesonders der Substanz Allicin und der Folgeprodukte wie Diallyldisulfid (DADS), Vinyldithiine und Ajoene, unterdrückt. Der Prozess ist patentgeschützt (3). Normalerweise bilden sich Organo-Schwefelverbindungen unter Einwirkung des in der Zwiebel enthaltenen Enzyms Alliinase aus dem genuinen Inhaltsstoff Alliin. Wird das Pflanzengewebe zum Beispiel beim Schälen und Zerkleinern der Zehen verletzt, wird das Enzym aktiviert und setzt spontan geruchsfreies Alliin in das intensiv nach Knoblauch riechende Allicin um. Daraus bilden sich weitere Produkte wie DADS und andere, die unangenehm riechen.

Beim neuen Verfahren wird die Alliinase vor dem Zerkleinern der Zwiebel durch Alkohol inaktiviert. Dadurch bildet sich während dem nachfolgenden Extraktionsvorgang praktisch kein geruchsaktives Allicin, und natürlich entstehen so auch keine übelriechenden Folgeprodukte. Ein schwacher Eigengeruch der intakten Knoblauchzwiebel sowie des daraus gewonnenen Pflanzenextraktes ist davon wohl zu unterscheiden. Durch zusätzliche physikalische Maßnahmen wird der Effekt vervollständigt.

Für einen wesentlichen Fortschritt sorgte die Erkenntnis, dass nicht die Organo-Schwefelverbindungen für die therapeutische Wirksamkeit hauptverantwortlich sind. Vielmehr sind geruchlose Bestandteile, die die polare Fraktion enthält, entscheidend. Das neue Präparat wurde mit polaren Inhaltsstoffen der Knoblauchzwiebel angereichert, zum Beispiel dem Alliin. Da der menschliche Organismus nicht ersatzweise über das Enzym Alliinase verfügt, kann unser Körper die Folgeprodukte nicht ersatzweise bilden. Die Anwender leiden trotz hoher Dosierung praktisch nicht mehr an einer Geruchsbelästigung.

Therapeutische Wirkungen Unser Wissen über den Knoblauch (Allium sativum L.) und seine therapeutische Anwendung nahm in den letzten Jahren beträchtlich zu. Inzwischen wurden rund 2500 relevante Arbeiten publiziert. Bei der Wirkung stehen gegenwärtig die blutdrucksenkende, die lipid- und cholesterolsenkende und die direkt antiatherosklerotische Wirkung im Vordergrund.

Wir berücksichtigen hier nicht die antimikrobiellen, antiparasitären, antiviralen, antitumoralen oder fertilitätshemmenden Eigenschaften, obgleich es hier neuerdings interessante Hinweise gibt.

Die blutdrucksenkende Wirkung Der wichtigste Effekt des Knoblauchs ist die Senkung des pathologisch erhöhten Blutdrucks. Dass dafür auch polare Inhaltsstoffe verantwortlich sind, ist seit langem bekannt. Wiederholt wurden Kreislaufwirkungen nach Gabe von wäßrig-alkoholischen Auszügen beobachtet. Petkov beispielsweise verwendete ein Präparat, das er mit 60-prozentigen Alkohol herstellte und aus dem er durch Bleiacetatfällung alle Schwefelverbindungen entfernt hatte. Diese Fraktion zeigte sogar die höchste hypotensive Wirksamkeit. Der wirksame Inhaltsstoff muss also unter den schwefelfreien polaren Verbindungen gesucht werden. Eine mögliche Erklärung brachten Untersuchungen von Koch et al. (6,7,8,9). Danach kommt die Hypotension durch einen purinergen Mechanismus zustande. Auslösender Faktor ist dabei das Adenosin.

Knoblauch enthält die Substanz jedoch in viel zu geringer Menge. Deshalb musste hier noch ein anderer Mechanismus vorliegen, den man auch tatsächlich in der Hemmung der Adenosindeaminase (ADA) fand. Durch Hemmung des körpereigenen Enzyms wird der Abbau des Transmitters im Organismus verzögert. Endogenes Adenosin reichert sich im Blut an und bewirkt direkt an den Gefäßen eine Erschlaffung der glatten Muskulatur. Dieser Mechanismus ist seit langem bekannt. Den Effekt von Knoblauchextrakten auf ADA aus Kalbsthymus wiesen Koch und Kollegen (6) in vitro nach. Die These wurde dann von Melzig et al. (10) an ADA aus Aortaendothelzellen bestätigt.

Der hypotensive Effekt des Knoblauchs könnte aber auch noch durch einen ganz anderen Mechanismus zustande kommen, nämlich über eine Beeinflussung des Stickoxid-Stoffwechsels. Stickoxid (NO) wird aus Arginin durch NO-Synthetase (NOS) gebildet. Das Enzym liegt in zwei Isoformen vor, einer Ca2+-abhängigen (caNOS) und einer induzierbaren Ca2+-unabhängigen Synthetase (ciNOS). Ein essentieller Cofakor der NOS ist Tetrahydrobiopterin, das aus GTP unter Einwirkung der GTP-Cyclohydrolase I gebildet wird. NO senkt den Blutdruck und hemmt die Thrombozytenaggregation. Sooranna et al. (11) untersuchten den Einfluss von Knoblauchextrakt auf den Arginin-NO-Stoffwechsel in vitro an zellfreien Homogenaten von Placentagewebe, an Zellkulturen von placentaren Trophoblasten sowie an placentarem Zottengewebe. Dabei konnten sie einen mehrfachen Anstieg der caNOS-Aktivität unter dem Einfluss des Knoblauchextraktes sowohl in den zellfreien Systemen als auch am Gewebe feststellen.

Die lipid- und cholesterolsenkende Wirkung Knoblauchs kann pathologische Fettstoffwechsel-Störungen günstig beeinflussen. Es gibt eine ganze Reihe von tierexperimentellen und klinischen Untersuchungen, die über solche Wirkungen berichten. Im Vordergrund steht dabei die Senkung des Cholesterol- und Triglyceridgehalts im Plasma von Patienten mit leichter bis mäßiger Hyperlipidämie. Ein einfacher Mechanismus für den lipotropen Effekt wäre die Mobilisierung der Lipide aus den Depots im Gewebe und die anschließende Ausschwemmung der Blutfette, etwa durch Saponine. Tatsächlich beobachtet man im Verlauf einer Knoblauchtherapie zunächst einen Anstieg der Plasmacholesterolwerte. Erst nach länger andauernder Behandlung sinkt die Konzentration.

Aber auch die endogene Fettsäure- und Cholesterolbiosynthese könnte gehemmt werden. Auch hierzu liegen experimentelle Befunde vor, die eine solche Wirkung der polaren Inhaltsstoffe stützen. Gebhardt (12) konnte an Rattenhepatozyten-Kulturen zeigen, dass die Inkorporation von C14-markierten Acetat in die nicht-verseifbaren Lipide auf den Ebenen der HMG-CoA-Reduktase und der Lanosterin-14-demethylase beeinflusst wird.

Die Cholesterolbiosynthese wird wahrscheinlich über verschiedene Signalübertragungsmechanismen gehemmt, so etwa durch Verstärkung der durch die cAMP-abhängige Kinase vermittelten Phosphorylierung der HMG-CoA-Kinase. Die intrazellulären Konzentrationen von cAMP und Palmitoyl-CoA sind nämlich deutlich erhöht. Palmitoyl-CoA stimuliert die Kinase, und diese wiederum hemmt nicht nur die HMG-CoA-Reduktase, sondern auch die an der Fettsäuresynthese beteiligte Acetyl-CoA-Carboxylase. Auf diese Weise kann der gewebespezifische Mechanismus die endogene Fett- und Cholesterolsynthese beeinflussen.

Ein anderer Mechanismus beruht auf der Verstärkung der Adenosin-induzierten Hemmung der Cholesterolbiogenese. Diese Interaktion erfolgt auf Ebene des Adenosin-A2-Rezeptors oder der mit diesem verknüpften G-Proteine, die ihrerseits den Einfluss auf die Adenylatcyclase vermitteln. Der primäre Mediator der Adenosinwirkung dürfte der durch Adenosin veränderte intrazelluläre Ca2+-Spiegel sein, der seinerseits den Abbau der HMG-CoA-Reduktase stimuliert.

Eine starke Hemmung der Cholesterolbiogenese erfolgt auch auf deren späten Stufen, denn die Aktivität der Lanosterin-14-demethylase wird ebenfalls unterdrückt. Dadurch kommt es zur Akkumulation von Intermediärprodukten der Lanosterinsynthese, die die HMG-CoA-Reduktase über eine Rückkoppelung ebenfalls hemmen.

Die direkte anti-atherosklerotische Wirkung In einer Reihe von Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass wässrige Knoblauchextrakte einen direkten Einfluss auf primäre zur Arteriosklerose führende Reaktionen ausüben. Orekhov fand, dass ein solcher Extrakt den Cholesterolgehalt in Zellkulturen von glatten Muskelzellen aus atherosklerotischen Plaques humaner Aorten signifikant senkte und ihre Proliferation hemmte. Die durch Plasma von Patienten mit Koronarerkrankungen hervorgerufene Cholesterolakkumulation und Zellproliferation wurde ebenfalls durch wässrige Knoblauchextrakte verringert. Daraus geht hervor, dass die polare Fraktion des Knoblauchs ein Prinzip mit direkter antiatherogener Wirkung besitzt und daher einen präventiven Effekt auf die Bildung atherosklerotischer Veränderungen an den Blutgefäßen hat.

Die experimentelle Wirksamkeit Zur Objektivierung der Wirksamkeit des neuen Trockenextraktes wurde in einer ersten Studie das mikrohämovaskuläre Potential qualitativ und quantitativ bestimmt (13). Bei zehn freiwilligen Probanden wurde die cutane Mikrozirkulation vor und nach der peroralen Applikation des Trockenextraktes mit Hilfe der Laser-Doppler-Fluxmetrie und Videokapillarmikroskopie gemessen. Außerdem bestimmte man die transcutane Sauerstoffabgabe jeweils vor und nach der Applikation des Arzneimittels.

Die nach der Einnahme des Medikamentes gemessene Änderung der Perfusionsverhältnisse war statistisch signifikant. Sowohl im zeitlichen Verlauf als auch in der quantitativen Dimension des Fluxes stellte man eine signifikante Verstärkung der Perfusion und eine deutliche Erhöhung der reaktiven Hyperämie fest. Das Präparat beeinflusste nicht die vasomotorischen Reflexe, ebenso bliebt die Wärmereagibilität unverändert.

Bestimmte man die kapilläre Erythrozyten-Fließgeschwindigkeit ergab sich 30 Minuten nach Applikation des Medikamentes ein Maximum. Die Geschwindigkeit sank nach zwei bis vier Stunden auf die Ausgangswerte. Somit erhöht sich die Erythrozytenfließgeschwindigkeit über maximal vier Stunden. Entscheidend hierfür ist ein vasodilatatorischer Effekt an den Kapillaren, sowohl auf arterieller als auch auf venöser Seite. Das Präparat erhöhte in der Studie signifikant die akute mikrohämovasoaktive Perfusion.

Das wirksame Prinzip Bisher hielt man die schwefelhaltigen genuinen Inhaltsstoffe des Knoblauchs, speziell das Alliin und seine Homologen, respektive die aus diesen sekundär gebildeten Umwandlungsprodukte wie Allicin, die Diallyloligosulfide, Ajoene, Vinyldithiine für die eigentlichen Wirkstoffe der Lauchgewächse. Heute favorisiert man als wirksame Komponenten auch die g-Glutamylpeptide, die als biogene Vorstufen und Speichersubstanzen des Alliins in der Pflanze gelten.

Auch die anderen, zum Teil schon länger bekannten Inhaltsstoffe der Alliumarten wie Steroide, Triterpenoide, Phenolverbindungen, Fruktane, Lektine, Scordinine und andere werden erneut diskutiert. Bis heute konnte man das tatsächlich wirksame Prinzip des Knoblauchs bei den angeführten Wirkungen nicht eindeutig festgelegen. Es bestehen lediglich Indizien dafür, dass die angeführten Inhaltsstoffe die geschilderten Mechanismen ausgelösen. Die früheren Versuche, einzelne Wirkstoffe oder Fraktionen aus dem Naturprodukt abzutrennen, waren nicht erfolgreich. Sie haben kaum zu besser wirksamen Präparaten im Vergleich zur nativen Knoblauchzwiebel geführt.

Erst die eingehende Erforschung der Droge mit modernen wissenschaftlichen Methoden hat unsere Kenntnis von den Inhaltsstoffen und ihren spezifischen Wirkungen so weit gefördert, dass eine sinnvolle Aufarbeitung unter Anreicherung und Stabilisierung der eigentlichen Wirksubstanzen überhaupt möglich wurde. Mit dem vorliegenden Knoblauchtrockenextrakt wurde ein neues Knoblauchpräparat geschaffen, aus dem bei Erhaltung der vollen therapeutischen Wirksamkeit die unerwünschten und für die Wirkung nicht relevanten Geruchsträger des Knoblauchs weitgehend entfernt wurden. Zum ersten Mal steht tatsächlich ein geruchloser Knoblauch zur Verfügung.

Die Toxizität Frischer Knoblauch-Presssaft schädigt beträchtlich die Magenschleimhaut von Versuchstieren, und führte zu hämolytischer Anämie und Funktionsstörungen der inneren Organen (Leber, Milz, Nebennieren). Diese toxischen Wirkungen blieben bei einem speziellen Knoblauchextrakt hingegen aus (14). Dieser Befund spricht eindeutig gegen eine Therapie mit frischem Knoblauch oder Allicin-abgebenden Zubereitungen und für den medikamentösen Einsatz eines Allicin-freien Knoblauchextrakts.

Das wirksame Prinzip des Knoblauchs ist, in den polaren Bestandteilen der Droge enthalten. Daher sind die Erfahrungen mit wässrigen oder wässrig-alkoholischen Extrakten aus der Droge auch für den Kenntnisstand über die therapeutische Verwendung des neuen Extraktes maßgeblich.

Literatur:

  1. Koch, H. P., Lawson, L. D. (Hrsg.), Garlic: The science and therapeutic application of Allium sativum L. and related species. 2nd rev.edition, Williams & Wilkins, Baltimore 1996.
  2. Koch, H. P., Hahn, G., Knoblauch: Grundlagen der therapeutischen Anwendung von Allium sativum L., Urban & Schwarzenberg, München 1988.
  3. Koch, H. P., Der lange Weg zum "geruchlosen Knoblauch". Pharm. u. Zeit, 25 (1996) 186 - 191.
  4. Oe.Pat. 397.464 (1994), Auslandspatente.
  5. Petkov, V., Plants with hypotensive, antiatheromatous and coronarodilating action. Am J Chin Med 7 (1979) 197 - 236.
  6. Koch, H. P., et al., Garlic and onion extracts. In vitro inhibition of adenosine deamniase. Phytother Res 6 (1992) 50 - 52.
  7. Koch, H. P., et al., In vitro inhibition of adenosine deaminase by flavonoids and related compounds. New insight into the mechanism of action of plant phenolics. Meth Find Exp Clin Pharmacol 14 (1992) 413 - 417.
  8. Koch, H. P., et al., Carbohydrates from garlic bulbs (Allium sativum L.) as inhibitors of adenosine deaminase enzyme activity. Phytother Res 7 (1993) 387 - 389.
  9. Koch, H. P., et al., In vitro inhibition of adenosine deamniase by a group of steroid and triterpenoid compounds. Phytother Res 8 (1994) 109 - 111.
  10. Melzig, M. F., Krause, E., Franke, S., Inhibition of adenosine deaminase activity of aortic endothelial cells by extracts of garlic (Allium sativum L.). Pharmazie 50 (1995) 359 - 361.
  11. Sooranna, S. R., et al., Garlic and nitric oxide metabolism: The implications during pregnancy. Z. Phytother., Abstractband (1995) 15 - 16.
  12. Gebhardt, R., Inhibition of cholesterol biosynthesis by a water-soluble garlic extract in primary cultures of rat hepatocytes. Arzneim. Forsch. 41 (1991) 800 - 804.
  13. Marsch, W.Ch., Untersuchung des akuten mikrohämovasoaktiven Potentials des ethanolisch/wässerigen Knoblauchextraktpräparates Alliosan®, Publikation in Vorbereitung.
  14. Nakagawa, S., et al., Effect of raw garlic juice and aged garlic extract on growth of young rats and their organs after peroral administration, J Toxicol Sci 5(1980) 91 - 112.

Anschrift des Verfassers:
Professor Mag. pharm. Dr. Dr. Heinrich P. Koch,
Institut für Pharmazeutische Chemie der Universität Wien,
Althanstraße 14 A1090 Wien

*) Alliosan®, Allmedica Arzneimittel GmbH, Eschwege Top

© 1999 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de


Beitrag erschienen in Ausgabe 35/1999

 

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