Die Zeitschrift der deutschen Apotheker

 

Pharmazeutische Zeitung

 

PTA-Forum

 

PZ-Akademie

 

DAC/NRF

Amygdalin – ein neues altes Krebsmittel?

PHARMAZIE

 
Arzneistoffprofil

Amygdalin – ein neues altes Krebsmittel?

von Thilo Bertsche und Martin Schulz, Berlin

Amygdalin kursiert immer wieder – auch unter Amigdalina, Laetrile (Lätril), Mandelonitril oder Vitamin B17 – als alternatives oder natürliches Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen oder deren Symptomen. Welche wissenschaftlichen Erkenntnisse zu Wirkung und Wirksamkeit vorliegen, will diese Übersicht beleuchten.

Amygdalin wurde in den 20er-Jahren von Ernst Krebs entdeckt. Der Substanz, die aus Aprikosenkernen isoliert werden konnte, wurden in Tierexperimenten antitumorale Eigenschaften zugesprochen. In den 70ern erlebte Amygdalin als “Vitamin”, das Krebs heilen könnte, ein Revival. Unter anderem durch ein intensives Promoting und die Berufung auf die Therapiefreiheit bei terminalen Krebspatienten konnte Laetrile nach einem Urteil in Oklahoma aus dem Jahre 1977 in mehreren US-Bundesstaten als „Arzneimittel“ – ohne die üblichen strengen Zulassungsauflagen – oder Nahrungsergänzungsmittel auf den Markt gebracht werden.

Amygdalin wurde daraufhin therapeutisch eingesetzt und auch in einigen kleineren, teilweise hochrangig publizierten Studien untersucht. Schließlich beendete jedoch am 24. März 1987 derselbe Richter aus Oklahoma mit einer schriftlich zu beeidigenden Erklärung den Import von Laetrile. Seitdem unterscheidet sich der Status von Amygdalin nicht mehr von dem anderer nicht zugelassener Arzneimittel (1).

Chemische Klassifikation

Amygdalin ist chemisch ein D-(-)-Mandelsäurenitril-b-gentiobiosid und wird als (R)-α-[(6-O-β-D-Glucopyranosyl-b-D-glucopyranosyl)oxy]-benzenacetonitril oder als (R)-α-Cyanobenzyl-6-O-b-D-glucopyranosyl-b-D-glucopyranosid bezeichnet. Die Summenformel lautet C20H27NO11. Das Molekulargewicht beträgt 457,4. Als Laetrile wird auch die (R)-α-Cyanobenzyl-6-O-b-D-glucopyranosiduronsäure bezeichnet. Deren Summenformel lautet C14H15NO7. Deren Molekulargewicht beträgt 309,3. (2, 3).

Biologische Herkunft

ANZEIGE

Amygdalin und andere cyanogene Glykoside sind als toxische sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe insbesondere in der Pflanzenfamilie der Rosaceen bekannt. Dort wurden sie phylogenetisch insbesondere zur Bekämpfung von Pflanzenfressern entwickelt. So findet es sich beispielsweise in Aprikosenkernen oder bitteren Mandeln. Auch bei Schmetterlingen konnten solche Verbindungen nachgewiesen werden. Wahrscheinlich werden diese Substanzen aus Pflanzen angereichert und dienen der Schmetterlingsart als Fraßschutz (4).

Pharmakologische Wirkung

Amygdalin ist das Glukosid des Benzaldehydcyanhydrins (Mandelonitril). In Gegenwart von Wasser wird Amygdalin durch das zum Beispiel in bitteren Mandeln ebenfalls enthaltene Enzym Amygdalase in Traubenzucker und Mandelsäurenitrilglukosid gespalten. Letzteres zerfällt durch den Einfluss weiterer Enzyme letztlich in Cyanid/Blausäure. Cyanidionen binden mit hoher Affinität an dreiwertiges Eisen. In den Cytochromoxidasen der Atmungskette unterbricht dies die Sauerstoffverwertung. Eine „innere Erstickung“ ist die Folge. Der Körper kann systemisch zwar kleinere Mengen Cyanid mit Hilfe des Rhodanidsynthetasesystems, das besonders in der Leber vorhanden ist, in das relativ untoxische Thiocyanat (Rhodanid) umwandeln. Trotzdem sind bereits 50 mg Cyanid-freisetzende Blausäure (HCN) tödlich. Amygdalin schädigt also durch einen unspezifischen Angriff die Zellatmung in allen Zellen und im gesamten Organismus.

Von Amygdalin wurde behauptet, dass es präferenziell in Krebszellen durch die dort angeblich gehäuft vorkommende b-Glukosidase zu Benzaldehyd und HCN hydrolysiert würde, was zu einem selektiven Absterben nur der Krebszellen führen sollte. Sowohl physiologische als auch maligne entartete Zellen enthalten jedoch allenfalls Spuren der b-Glukosidase.

Ebenfalls wird spekuliert, dass auf Grund des in Tumorzellen fehlenden Enzyms Rhodanase eine Entgiftung des Cyanids spezifisch in diesem Gewebe nicht möglich sein soll. Amygdalin wird auch als Vitamin B17 bezeichnet, dessen Mangel im Ausbruch einer Krebserkrankung resultieren würde. Für diese Hypothesen liegen jedoch keine wissenschaftlichen Belege vor. In der menschlichen Ernährung spielt Amygdalin als Vitamin keine Rolle (3, 4).

Tierexperimentelle Untersuchungen

In einer älteren experimentellen Studie erwies sich Amygdalin in einer Dosierung von 2000 mg/kg/Tag als ineffektiv sowohl in der Behandlung als auch in der Prävention einer Entwicklung von Spontanleukämiezellen in AKR-Mäusen. In einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag erwies es sich als nicht effektiv in der Prävention oder signifikanten Verzögerung in der Entwicklung von spontanen Mammatumoren in CD8F1-Mäusen (5).

Im Tierversuch an spezifische Leukämiezellinien-tragenden Mäusen konnten selbst Hochdosistherapieschemata von 200 mg/kg bis zu 2000 mg/kg an den Tagen 1 und 5 sowie 1, 5 und 9 keine Verlängerung der Überlebenszeit bewirken (6).

Eine aus Prunus-persica-Samen isolierte Stoffkombination, die unter anderem Amygdalin enthielt, wurde anhand von In-vitro und In-vivo-Assays auf ihre antitumorpromovierenden Eigenschaften untersucht. Es wurde eine signifikante Inhibierung der frühen Epstein-Barr-Virus Antigen Aktivierung induziert durch Tumorpromoter beobachtet. Außerdem sei eine Verzögerung der Karzinogenese an Mäusen festzustellen gewesen (7).

Kein Benefit in klinischer Studie

Im Rahmen einer im renommierten Medizinjournal New England Journal of Medicine publizierten klinischen Studie (8) wurden 178 Krebspatienten mit Amygdalin behandelt. Ein Drittel der Patienten hatte zuvor keine Chemotherapie erhalten. Die Patienten befanden sich in einem guten klinischen Zustand. Es wurden verschiedene in praxi eingesetzte Dosierungsregime von Amygdalin untersucht. Es wurde kein Benefit in Bezug auf Heilungsraten, Verbesserung oder Stabilisierung der Krebserkrankung, Verbesserung der mit der Krebserkrankung korrelierten Symptomatik oder eine Ausdehnung der Lebensspanne beobachtet. Jedoch wurden bei verschiedenen Patienten Symptome einer Cyanidintoxikation festgestellt oder Blutspiegel gemessen, die annähernd letal-toxische Werte annahmen. Die Autoren resümieren als Ergebnis ihrer klinischen Untersuchung: Amygdalin sei eine toxische Substanz ohne Effekte bei der Krebstherapie.

Toxische Effekte beim Menschen

In Bezug auf unerwünschte Effekte existieren verschiedene Berichte einer Cyanidintoxikation und anderer unerwünschter Reaktionen, die, speziell bei peroraler Einnahme, mit der Anwendung von Amygdalin-haltigen Präparaten in Verbindung stehen (3).

In klinischen Studien wurden Cyanidintoxikation festgestellt oder Blutspiegel gemessen, die annähernd letal-toxische Werte annahmen (8). Bei Patienten, die unerwünschte Wirkungen zeigten, konnten signifikante Anstiege von Blut- und Urinspiegeln von Thiocyanat und Cyanid nachgewiesen werden.

So wurde beispielsweise bei einer Patientin eine Neuromyopathie beobachtet, die aufgrund erhöhter Cyanid- und Thiocyanatspiegel und klinischer Besserung nach Absetzen von Amygdalin in kausalen Zusammenhang gebracht werden konnte (9).

Pharmakokinetische Untersuchungen

Bei Patienten wurde anhand eines einfachen enzymatischen Assays Plasmaspiegel von Amygdalin und Konzentrationen im Urin bestimmt. Nach parenteraler Gabe von Amygdalin wird dieses vorwiegend als unverändertes Molekül ausgeschieden und ist im Urin zu annähernd 100 Prozent zu finden (10).

Sechs Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen wurde Amygdalin appliziert. Bei Gabe von 4,5 g/m2 pro Tag intravenös wurde Amygdalin größtenteils unverändert mit dem Harn ausgeschieden und verursachte auch keine klinischen oder labormedizinischen Anzeichen für eine Intoxikation. Amygdalin in oraler Gabe (0,5 g dreimal täglich) verursachte hingegen signifikante Blutcyanidkonzentrationen. Anzeichen einer Intoxikation seien in dieser kleinen Untersuchung jedoch nicht beobachtet worden (11).

Eine weitere Studie an Tumorpatienten untersuchte die Plasma- und Urinkonzentrationen von Amygdalin, die Gesamtblutkonzentration von Cyanid und Thiocyanatkonzentrationen im Serum und im Urin nach intravenöser (4,5 g/m2) und peroraler von Amygdalin (500 mg Tabletten) mittels GC/MS. Nach intravenöser Gabe wurden maximal 1,4 µg Amygdalin pro ml im Plasma gemessen. Plasma-Cyanid- oder Serum-Thiocyanatspiegel stiegen jedoch nicht an. Die Elimination von Amygdalin konnte am besten durch ein offenes Zweikompartimentmodell beschrieben werden, mit mittleren Distributionshalbwertszeiten von 6,2 Minuten, mittleren Eliminationshalbwertszeiten von 120,3 Minuten und einer mittleren Clearance von 99,3 ml/min. Nach oraler Gabe von Amygdalin waren die Plasmakonzentrationen deutlich niedriger mit Spitzenspiegeln von weniger als 525 ng/ml. Die Cyanidkonzentrationen erreichten hingegen Werte von bis zu 2,1 µg/ml im Gesamtblut. Die Thiocyanatkonzentrationen stiegen für mehrere Tage nicht signifikant an, erreichten jedoch Plateauspiegel von bis zu 38 µg/ml im Serum (12).

Cyanidkonzentrationen größer als 0,5 µg/ml verursachen toxische Effekte, komatös-letale Wirkungen sind ab 1 bis 3 µg/ml beschrieben. Thiocyanatspiegel bis 12 µg/ml gelten noch als ‚normal’, toxische Wirkungen treten ab 35 bis 50 µg/ml auf (13).

Drug Targeting

Die bisherigen klinischen Ergebnisse belegen keine der Annahmen, dass Amygdalin vornehmlich in Tumrozellen in das toxische Canid überführt würde oder das gebildete Cyanid besonders in Krebszellen durch die dort fehlende Rhodanase nicht entgiftet werden könnte. Deswegen wurden Überlegungen angestellt, wie mit Hilfe von Maßnahmen des Drug-targetings eine selektive Wirkung von Amygdalin in Tumorzellen erreicht werden könnte, um dort einerseits wirksame Konzentrationen des gebildeten Cyanids zu erreichen und andererseits systemische Intoxikationen zu minimieren.

Im Rahmen von Zellkulturversuchen wurde b-Glukosidase an Harnblasentumor-assoziierte monoklonale Antikörper konjugiert. Dadurch konnten die zytotoxischen Wirkungen des aus Amygdalin freigesetzten Cyanids im Tumorgewebe um den Faktor 36 gesteigert werden. Die Autoren folgern aus ihren In-vitro-Experimenten, dass diese Form der Antikörper-gerichteten Enzym-Prodrug-Therapie einen Ansatzpunkt für eine selektivere und damit weniger toxische Therapie bei neoplastischen Erkrankungen liefern könnte (14).

Abgabe durch den Apotheker?

Auf das Fehlen klinischer Belege der Wirksamkeit und einer entsprechenden Zulassung für das Produkt „Laetrile“ hat die FDA im Jahre 2000 hingewiesen. Herstellung und Vertrieb von Amygdalinprodukten waren deswegen einzustellen (15). In Deutschland sind keine zugelassenen oder anderweitige verkehrsfähigen Präparate auf dem Markt. Sofern Amydalin als Rezeptursubstanz verfügbar ist, ist auch eine Herstellung im Rahmen einer Individualrezeptur abzulehnen. Denn Amygdalin wird von der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker als bedenklicher Stoff eingestuft.

Bedenkliche Arzneistoffe dürfen nach Paragraph 5 des Arzneimittelgesetzes (AMG) nicht in Verkehr gebracht werden. Eine Abgabe ist somit für Amygdalin selbst dann unzulässig, wenn eine ärztliche Verordnung vorliegt. Denn das AMG genießt als Gesetz in der rechtlichen Priorität Vorrang vor dem Verordnungsrecht, nach dem eine ärztliche Verschreibung von der Apotheke laut Paragraph 17 der Apothekenbetriebsordnung unverzüglich zu beliefern ist. Dies wird auch durch den Bezug auf die Therapiefreiheit des Arztes nicht in Frage gestellt (16).

Im Internet wird jedoch aus dem Ausland für Amygdalin in entsprechenden Indikationen geworben (17). Bei vielen Patienten wird deswegen der Wunsch nach dieser „natürlichen“, im Vergleich zu einer klassischen Zytostatikatherapie angeblich nebenwirkungsarmen Tumortherapie geweckt. Patienten sollten deswegen beim Wunsch nach einer Amygdalin-Therapie in der Apotheke über fehlende Wirksamkeitsbelege und bestehende Risiken eingehend beraten werden, um eindringlich auch von einer Bestellung über das Internet abzuraten.

Pharmazeutische Qualität

Nach Recherchen des Neuen Rezeptur Formulariums (NRF) ist Amygdalin als Rezeptursubstanz für Apotheken verfügbar (18). Neben der negativen Nutzen-Risiko-Abwägung sollte ferner bedacht werden, dass die zur rezepturmäßigen Herstellung erforderliche Qualität nicht immer gewährleistet ist.

Als exemplarisches Beispiel, kann eine bereits ältere Studie angeführt werden, in der die pharmazeutische Qualität im Auftrag des National Cancer Institutes (NCI) untersucht wurde. Alle untersuchten Proben eines Herstellers hatten sich als chemisch unrein, falsch deklariert und von schlechter Herstellungsqualität erwiesen. Außerdem wurde bei einigen Proben mikrobielle Verunreinigungen festgestellt. Andere enthielten Pyrogene. Die hier untersuchten Tabletten- und Ampullenformulierungen dieses Herstellers wurden von den Autoren deswegen als ungeeignet zur Applikation am Menschen befunden (19).

Schlussfolgerungen

Amygdalin ist eine Cyanid-freisetzende und damit stark toxische Substanz. Seriöse klinische Untersuchungen belegen derzeit keinen Nutzen von Amygdalin für eine Behandlung von Tumorerkrankungen. Klinisch relevante Intoxikationen durch Cyanide wurden unter der Therapie mit Amygdalin beobachtet. Inwieweit eine für die mögliche klinische Wirksamkeit erforderliche Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt per oraler Gabe gewährleistet ist, kann nicht abschließend beantwortet werden.

Ebenso offen ist die Frage, in welchem Ausmaß eine für Wirkungen, aber auch Nebenwirkung relevante Cyandfreisetzung aus Amygdalin erfolgt. Eine selektive Wirkung in Tumorzellen ist nicht belegt. Ob in Zukunft durch Maßnahmen des Drug Targetings spezifische Effekte von Amygdalin in Tumorzellen auch eine klinisch effektive Therapie mit vertretbaren Risiken bieten können, ist derzeit nicht abzusehen.

Fazit

Wegen nicht auszuschließender Risiken ohne wissenschaftlich erwiesenen klinischen Nutzen bei teilweise nicht ausreichender pharmazeutischer Qualität wird Amygdalin als bedenklicher Arzneistoff eingestuft. Deswegen ist eine Abgabe durch den Apotheker zur therapeutischen Anwendung nach derzeitigem Kenntnistand nicht zulässig. Von einer eigenmächtigen Therapie nach Bezug über das Internet ist Patienten dringend abzuraten.

 

Literatur

  1. Micromedex® Healthcare Series Vol. 116 expires 6/2003, Publikation 12/1980, Neueste Fassung 09/1998.
  2. HagerROM 2002.
  3. Sweetman, S.C. (Hrsg.), Martindale. The Complete Drug Reference, 33rd ed., 2002, S. 1627, Pharmaceutical Press, London.
  4. Burger, A. und Wachter H., Hunnius - Pharmazeutisches Wörterbuch, 7. Auflage 1993.
  5. Stock, CC., Antitumor tests of amygdalin in spontaneous animal tumor systems. J. Surg. Oncol. 10 (1978) 98-123.
  6. Chitnis, M.P., Studies on high-dose chemotherapy of amygdalin in murine P388 lymphocytic leukaemia and P815 mast cell leukaemia. J.     Cancer Res. Clin. Oncol. 109 (1985) 208-209.
  7. Fukuda, T., Anti-tumor promoting effect of glycosides from Prunus persica seeds. Biol. Pharm. Bull. 26 (2003) 271-273.
  8. Moertel, C.G., A clinical trial of amygdalin (Laetrile) in the treatment of human cancer. N. Engl. J. Med. 306 (1982) 201-206.
  9. Kalyanaraman, U.P., Neuromyopathy of cyanide intoxication due to "laetrile" (amygdalin). A clinicopathologic study. Cancer 51 (1983) 2126-2133.
  10. Ames, M.M., Initial pharmacologic studies of amygdalin (laetrile) in man. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 22 (1978) 175-185.
  11. Moertel, C.G., A pharmacologic and toxicological study of amygdalin. JAMA 245 (1981) 591-594.
  12. Ames, M.M., Pharmacology of amygdalin (laetrile) in cancer patients. Cancer Chemother. Pharmacol. 6 (1981) 51-57.
  13. Schulz, M. und Schmoldt A., Therapeutic and toxic blood concentrations of more than 800 drugs and other xenobiotics. Pharmazie 58 (2003), im Druck.
  14. Syrigos, K.N., In vitro cytotoxicity following specific activation of amygdalin by beta-glucosidase conjugated to a bladder cancer-associated monoclonal antibody. Int. J. Cancer 78 (1998) 712-719.
  15. FDA, Agrees to stop selling all amygdalin/laetrile products, 17. November 2000. Unter: http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS01055.html.
  16. AMK, Stellungnahme der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker – Bedenkliche Rezepturarzneimittel. Pharm. Ztg. 148, 14 (2003) 1236-1237.
  17. N.N., Laetrile – wird im Internet als Krebsmittel angeboten. Dtsch. Apoth. Ztg. 140, 47 (2000) 5404-5406.
  18. NRF, Rezepturhinweise: Amygdalin und andere Mandelonitril-Verbindungen. Unter: www.pharmazeutische-zeitung.de.
  19. Davignon, J.P., Pharmaceutical assessment of amygdalin (Laetrile) products. Cancer Treat. Rep. 62 (1978) 99-104.

 

Anschrift der Verfasser:
Zentrum für Arzneimittelinformation und
Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA
Jägerstraße 49/50
10117 Berlin

Top

© 2003 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de


Beitrag erschienen in Ausgabe 24/2003

 

Das könnte Sie auch interessieren

 

 


PHARMAZEUTISCHE ZEITUNG ONLINE IST EINE MARKE DER

 











DIREKT ZU