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Merbromin im Spiegel der Expertenmeinungen

PHARMAZIE

 

Merbromin im Spiegel der Expertenmeinungen

von Holger Reimann, Eschborn

Der quecksilberhaltige Xanthinfarbstoff Merbromin steht seit dem 1. Juli 2003 nicht mehr als Fertigarzneimittel zur Verfügung. Neuerdings wird das als obsolet „abgehakte“ Lokalantiseptikum jedoch als Rezepturkonzentrat angeboten. Experten und der Hersteller nehmen Stellung zum Nutzen-/Risiko-Verhältnis.

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Jeder zweite Treffer im Internet auf die Stichworte „Merbromin“ und „Mercuchrom“ ist eine Information zur akuten Vergiftung. Der Rest ist bunt gemischt: Man liest von traurigen Patientenschicksalen nach unsachgemäßer Anwendung ebenso wie von verzweifelten Hilferufen nach dem versiegenden „Miracle in a bottle“ und lernt, wie der global denkende Patient trotz OTC-Vertriebsbeschränkungen der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA an „Cinfacrom“, „Mercurochrome“ oder „Stellachrome“ herankommt. Medizinische Fachbeiträge werden zwar gefunden, müssten aber zum Lesen erst besorgt werden. Eine schnelle und sichere Beurteilungshilfe erhält die Apotheke so kaum.

Das letzte Handelspräparat Mercuchrom® verlor seine fiktive Zulassung „durch Verzicht“ nach jahrzehntelanger Vermarktung als Altarzneimittel, das heißt, ohne den für den Unternehmer riskanten Versuch einer Nachzulassung (1). Ärztliche Verordnungen über zweiprozentige Merbromin-Rezepturen können eigenmächtig kaum abgelehnt werden – denn im Fall der Bedenklichkeit nach §§ 5 und 95 Arzneimittelgesetz hätte die Verkehrsfähigkeit des Fertigarzneimittels durch aktiven Eingriff der Behörde enden müssen und nicht durch Verzicht. Der quecksilberhaltige Farbstoff steht auch nicht auf der mit Amt und Ärzteschaft abgestimmten Liste der bedenklichen Rezepturen der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (2). Selbst eine amtliche Nutzen/Risiko-Beurteilung nach Aufbereitung wissenschaftlichen Erkenntnismaterials durch die Kommission B 7 ist nicht im Entwurf publiziert worden.

Andererseits befürchten Kritiker, Merbromin könne im ärztlichen und tierärztlichen Praxisbedarf, auf Krankenstationen sowie im häuslichen Bereich künftig als Rezeptur sehr viel weniger restriktiv angewendet werden. Wie soll der Apotheker sich verhalten, wenn er das befürchtet? Und kann er die erforderliche Qualität der Rezepturbestandteile überhaupt sicherstellen – was taugen die mitgelieferten Prüfzertifikate?

Zwar ist das NRF in pharmakologisch-toxikologischen und pharmazeutisch-therapeutischen Angelegenheiten ebenso wie bei Unklarheiten zur pharmazeutischen Qualität der Rezeptursubstanz der falsche Adressat, dennoch können möglicherweise die Statements der Experten Entscheidungshilfen geben und Bewegung in die Diskussion bringen (3). Zwei typische Anfragen aus der Praxis wurden Experten aus unterschiedlichen Arbeitsgebieten zur Stellungnahme vorgelegt (siehe Kasten).

 

Experten zur Stellungnahme vorgelegt Fragen aus der Praxis zu Merbromin an die NRF-Rezeptur-Hotline

Krankenschwester (leicht gekürzt):

„...Die jungen Kollegen und Kolleginnen möchten dazu übergehen, das Präparat Mercuchrom aus unserem Haus zu verbannen. Bisher haben ich und noch einige ältere Kolleginnen positive Erfahrungen mit dem Präparat gemacht, zum Beispiel als Prophylaxe und auch zur Behandlung bei Dekubitus ersten Grades. ...Wie gefährlich und giftig ist, wenn überhaupt, der Organoquecksilberfarbstoff wirklich? In unserer Klinik-Apotheke bin ich nur auf alte Studien und Briefe gestoßen. Es müssten doch neue Studien aufzutreiben sein. ...Können Sie dieses (gemeint ist eine Merbromin-Lösung 2 %) auf eventuelle Giftstoffe untersuchen?“

Krankenhausapotheker:

„Wir sind auf der Suche nach einer offiziellen Stellungnahme zum Einsatz von Merbromin in der Dermatologie. Zwar liest und hört man, dass quecksilberhaltige Desinfektionsmittel obsolet sind, leider fehlen uns aber stichhaltige Literaturstellen, um den dortigen Chefarzt überzeugen zu können (zum Beispiel Mitteilungen des BfArM, DGHM et cetera). Können Sie uns diesbezüglich weiterhelfen?“

 

Hersteller verlässt sich auf Fachkreise

„Bei der Information der Fachkreise, dass unser Präparat Mercuchrom® (Wirkstoff Merbromin) ab dem 1. Juli 2003 nicht mehr verkehrsfähig sein würde, erhielten wir zahlreiche Rückmeldungen des Bedauerns. Daraus entstand die Idee, einen Weg zu suchen, diesem Personenkreis Merbromin weiterhin zur Verfügung stellen zu können. Letztendlich haben wir uns für die Möglichkeit entschieden, Merbromin als Rezeptursubstanz anzubieten. Dass wir uns dabei für eine Lösung entschieden, ist als Hilfestellung gemeint, da die Festsubstanz sehr leicht Pulverwolken erzeugt, die unter Umständen einen Teil der Umgebung (zum Beispiel des Labors) intensiv und dauerhaft rot färben können. Außerdem ist das Pulver durch die Staubentwicklung toxikologisch kritischer. Unseres Wissens gab es keinen Entwurf einer Aufbereitungsmonografie zu Merbromin...

Zur Qualität des Merbromins können wir wie folgt Stellung nehmen: Die von uns in Verkehr gebrachte Merbromin-Lösung ist nicht monografiert und daher auch nicht mit einer Arzneibuchmonografie oder der 1993 zurückgezogenen DAC-Monografie gekennzeichnet. Jeder Packung liegt ein Analysenzertifikat bei, das sich auf eine Prüfvorschrift AN-AVR-609 655 bezieht, die ebenfalls Bestandteil jeder Packung ist. Diese Prüfvorschrift entstand unter Berücksichtigung der alten DAC-Monografie und der aktuellen Monografie der Spanischen Pharmakopoe (2000), was wir auch so kommunizieren. Wir gehen davon aus, dass Fachkreise anhand dieser Informationen die Qualität ausreichend beurteilen können. ... Wir sind überzeugt, unterstellen zu können, dass unser Angebot der Rezeptursubstanz nur von Befürwortern und „Altanwendern“ des Merbromins angenommen wird. Es handelt sich also um einen Personenkreis, der viel Erfahrung mit der Anwendung einer merbrominhaltigen Lösung besitzt.“

Krewel Meuselbach zur Nutzen/Risiko-Beurteilung und zur pharmazeutischen Qualitätssicherung

 

DAC strich Monografie bereits 1993

„Eine Monografie für „Merbromin-Dinatrium“ wurde erstmals 1973 in den Deutschen Arzneimittel-Codex (DAC) aufgenommen. Neben dem Nachweis der Identität wurde der Arzneistoff in erster Linie durch Gehaltsbestimmungen von Quecksilber, Brom und Natrium sowie durch Reinheitsprüfungen auf freies Quecksilber, Quecksilber(II)-Ionen und Halogenid-Ionen beschrieben. Als diese Vorschrift Ende der 80er-Jahre überarbeitet werden sollte, wurde festgestellt, dass die seinerzeit gehandelten Qualitäten nicht einheitlich zusammengesetzt waren. Dünnschichtchromatographisch ließen sich mindestens vier Komponenten nachweisen, deren Strukturaufklärung und Charakterisierung mit einem sehr hohen analytischen Aufwand verbunden gewesen wäre. Angesichts des schon damals umstrittenen therapeutischen Werts des quecksilberhaltigen Antiseptikums hat die Kommission Deutscher Arzneimittel-Codex nach einer Nutzen/Risiko-Bewertung im Jahre 1993 beschlossen, die Monografie für Merbromin-Dinatrium im DAC zu streichen.“

Apotheker Dr. Karsten Albert, Leiter des Zentralen Prüflaboratoriums des DAC, Eschborn

 

Schweiz kommt ohne aus

"Nach einer intensiven Diskussion der Nutzen/Risiko-Beurteilung quecksilberhaltiger Antiseptika Ende der 80er-Jahre, an der die damalige Zulassungsoberbehörde IKS maßgeblich beteiligt war, kommt die Schweiz seit mehr als zehn Jahren ohne Merbromin in Fertigarzneimitteln oder in Magistralrezepturen aus. Heute hat das Thema deshalb in der Schweiz keine Relevanz mehr."

Apothekerin Dr. Marianne Beutler – Geschäftsführerin Arzneimittelkommission der Schweizer Apotheker (AKA) beim Schweizerischen Apothekerverein, CH-Egg

 

Heute Zulassung mehr als fraglich

„Die Belastung von Mensch und Umwelt mit Quecksilber sollte so gering wie möglich gehalten werden. Quecksilberhaltige Arzneimittel sind meines Erachtens auch aus Nutzen/Risiko-Erwägungen obsolet und würden in Deutschland heute sicherlich nicht mehr zugelassen. Ein deutlicher Hinweis darauf ist der „freiwillige“ Verzicht auf die Nachzulassung bei merbrominhaltigen Fertigpräparaten. Ob der Versuch, das frühere Fertigarzneimittel nun als „Rezeptursubstanz“ zu vermarkten, zulässig ist oder nicht vielmehr eine Umgehung der Zulassungspflicht darstellt, muss die zuständige Überwachungsbehörde beurteilen.“

Professor Dr. Volker Dinnendahl, Leiter der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker, Eschborn

 

Viele unproblematische Alternativen

„Als obsolet geltende Wirkstoffe werden zur Fertigung von Arzneimitteln nicht mehr zugelassen und sollten als Bestandteile individueller Rezepturen nicht verwendet werden. Mercuchrom als quecksilberhaltiges Lokaltherapeutikum ist daher jetzt konsequenterweise nicht mehr erhältlich. Zugelassene Antiseptika und vergleichbare Lokaltherapeutika stehen in großer Zahl zur Verfügung, so dass der Ersatz unproblematisch ist.“

Dr. Klaus Gerecht, Sonderreferat Dermatologische Rezepturen beim Berufsverband der Deutschen Dermatologen, Kempen

 

Für Tiere obsolet

„Obwohl im Internet die Anwendung von Merbromin (Mercuchrom) zur Desinfektion bei Tieren von verschiedener Seite noch immer empfohlen wird, ist die Anwendung dieses Mittels aus pharmakologisch-toxikologischer Sicht als obsolet und aus arzneimittelrechtlicher Sicht als unzulässig einzustufen. In der Tiermedizin haben quecksilberhaltige Arzneistoffe auf Grund der toxikologischen und ökotoxikologischen Relevanz des Schwermetalls sowie aus Sicht des Verbraucherschutzes keinen Platz. Letzteres gilt bezüglich einer Anwendung bei Tieren, die der Lebensmittelgewinnung dienen. Zu diesen gehören auch Pferde, falls in den Pferdepass für das jeweilige Tier keine gegenteilige Angabe eingetragen wurde. Da sich für Desinfektionszwecke beim Tier zugelassene Präparate im Handel befinden (siehe auch Desinfektionsmittelliste der DVG), jedoch kein Merbromin enthaltendes zugelassenes Tierarzneimittel zur Verfügung steht, sind aus arzneimittelrechtlicher Sicht die Verwendung Merbromin enthaltender Arzneimittel und auch eine Herstellung durch Apotheken für die Anwendung bei Tierarten, für die im beanspruchten Indikationsgebiet Fertigarzneimittel zur Verfügung stehen, nicht zulässig.“

Professor Dr. Manfred Kietzmann, Institut für Pharmakologie, Toxikologie und Pharmazie der Tierärztlichen Hochschule, Hannover

 

Streichung wurde höchste Zeit

„Mercuchrom ist nahezu unwirksam, zytotoxisch und umwelttoxisch – die Streichung wurde höchste Zeit. Im Oktober erscheint von mir eine repräsentative Übersicht zur Wundantiseptik im J wound care.“

Professor Dr. Axel Kramer, Leiter des Instituts für Hygiene und Umweltmedizin der Medizinischen Fakultät der Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Greifswald

 

Zu hohe Umweltbelastung

„Quecksilber kann über das Abwasser ins Sediment von Oberflächengewässern gelangen und sich auch im Klärschlamm anreichern. Nach dessen landwirtschaftlicher Ausbringung kann es sehr lange im Boden verbleiben. Mikroorganismen können Quecksilber in Methylquecksilber umsetzen. Sowohl Quecksilber selbst als auch Methylquecksilber gelangen in die Nahrungskette und können so auch die menschliche Gesundheit beeinträchtigen. Alkyliertes Quecksilber ist für fast alle Organismen giftiger als Quecksilber selbst. Quecksilber gilt als eines der Schwermetalle, deren Eintrag in die aquatische Umwelt trotz in der Vergangenheit erzielter Erfolge zur Emissionsminderung immer noch zu hoch ist. Einträge von Quecksilber aus Einrichtungen des Gesundheitswesens in die Umwelt sind unter anderem durch quecksilberhaltige Konservierungsstoffe und Desinfektionsmittel möglich. Für die meisten der Stoffe sind derzeit keine Daten verfügbar, da die Mengen für Konservierungstoffe in Diagnostika unterhalb einer Konzentration von 1 Prozent gemäß Gefahrstoffverordnung nicht deklariert werden müssen. Eine Abschätzung des Eintrags an Quecksilber über diese Produkte ist daher nicht möglich.

Im Fall des Hautdesinfektionsmittels Mercuchrom ergab eine Abschätzung, dass allein seine Anwendung im Universitätsklinikum Freiburg 1994 etwa 1 bis 1,5 Prozent der Klärschlammbelastung in der Kläranlage Breisgauer Bucht ausmachte. Inzwischen wurde dieses Produkt durch quecksilberfreie Alternativen ersetzt. Auf Basis der Verordnungen der Krankenkassen wurden durch Merbromin annähernd 100 kg Quecksilber eingesetzt, von denen ein Großteil ins Abwasser gelangt sein dürfte.“

Privatdozent Dr. Dipl.-Chem. Klaus Kümmerer, Institut für Umweltmedizin und Krankenhaushygiene des Universitätsklinikums, Freiburg

 

Schriftliche Dokumentation ist wichtig

„Merbromin gilt wegen der Quecksilber-Umweltbelastung, gesundheitlicher Risiken und unzureichender Wirksamkeitsnachweise als obsolet. Da die Bedenklichkeit gemäß § 5 AMG allerdings bisher nicht festgestellt worden ist, könnte ein Arzt auch nach Diskussion therapeutischer Alternativen einen Entscheidungsspielraum zu Gunsten des Merbromin sehen. Eine solche, im Gegensatz zur herrschenden Meinung stehende Nutzen/Risiko-Beurteilung sollte im Einzelfall schriftlich dokumentiert werden (Allgemeine Hinweise I.5. des NRF, Abbildung I.5.-1). In der Praxis beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen sollten auch bei Anwendung von Rezepturen konsequenter aufgezeichnet werden, vornehmlich über den AMK-Berichtsbogen zur Meldung von Arzneimittelrisiken nach Stufenplan.“

Antje Lein, Apothekerin der Rezepturhotline beim Pharmazeutischen Laboratorium des NRF, Eschborn

 

Jegliche Bedeutung verloren

„Nachdem schon etliche alte Zöpfe in der Wundbehandlung (Brillantgrün, Gentianaviolett, lokale Antibiotika, Rivanol et cetera) und in der Dekubitusprophylaxe (Zinkoxid, ätherische Öle und so weiter) abgeschnitten worden sind, bestand die Hoffnung, dass nun auch merbrominhaltige Produkte nach dem 30. Juni 2003 nicht mehr vertrieben und eingesetzt werden.

Merbromin enthält Quecksilber und Bromid (beide mit dem bekannten Risiko der Ablagerung in Fettgewebe), trägt als Organoquecksilbermolekül die Gefahrstoffeinstufung T+ – sehr giftig – und enthält 0,5 Prozent freies Quecksilber, was im Zeitalter der Diskussionen über Amalgam und Trinkwasserqualität an sich schon ein großes Problem darstellt. Nach der TRGS 525 ‚Umgang mit Gefahrstoffen in Einrichtungen zur humanmedizinischen Versorgung’, die auch für Arzneimittel gilt, bei denen beim Umgang Stoffe freigesetzt werden können, die Gefährlichkeitsmerkmale gemäß § 4 GefStoffV aufweisen, ist die Exposition der Beschäftigten nach dem Stand der Technik zu vermeiden (§ 4.1). Die irreversible Verschmutzung von Bett- und Patientenwäsche, verbunden mit finanziellen Verlusten in Millionenhöhe, ist ebenfalls nicht akzeptabel.

Merbromin gilt als obsolet wegen der Quecksilber-Umweltbelastung, gesundheitlicher Risiken, beschränkter Wirkung, Resistenzentwicklung und besserer therapeutischer Alternativen. An Nebenwirkungen sind Kontaktsensibilisierungen, anaphylaktische Sofortreaktionen, erhöhte bis toxische Quecksilberspiegel durch Resorption über Haut und Schleimhaut, insbesondere bei großflächiger Anwendung bis hin zu Intoxikationen beschrieben.

Der Apotheker hat im Rahmen seiner Beratungspflicht die Fachkreise (Ärzte und Pflegepersonal) und Patienten aufzuklären und Alternativen aufzuzeigen. Diese Aufgabe ist aktuell gefordert. Als Wundantiseptikum hat Merbromin durch das Vorhandensein farbloser Produkte auf der Basis von Octenidin und Polyhexanid jede Bedeutung verloren; selbst PVP-Iod ist erheblich wirksamer und besser verträglich. Merbrominhaltige Präparate haben auf Grund der negativen Nutzen/Risiko-Bewertung keine Zulassung mehr erhalten und sind deshalb zum Ende der Übergangsfrist nicht mehr verkehrsfähig. Eine Herstellung erfüllt offensichtlich den Tatbestand einer Herstellung eines bedenklichen Arzneimittels nach § 5 AMG. Es ist zu wünschen, dass das Kapitel Merbromin nun endgültig abgeschlossen wird.“

Apotheker Dr. Norbert Ohem, Vorsitzender des Ausschusses für Arzneimittelherstellung und Analytik der ADKA – Bundesverband Deutscher Krankenhausapotheker, Frankfurt/Oder

 

Bei Wunden endgültig verzichtbar

„Das Vertriebsverbot von Mercuchrom zum 30. Juni 2003 hat in Wundversorgerkreisen zu einem vernehmbaren Aufatmen geführt. Keinesfalls darf dieses oder ein ähnlich problematisches und gefährliches Produkt jemals wieder in eine Wunde gelangen.

Das Wissen über die komplexen und sensiblen Mechanismen der Wundheilung, speziell der Problematik der chronischen Wunden, ist in den letzten Jahren förmlich explodiert. Das therapeutische Vorgehen und die Auswahl der verwendeten Produkte haben sich diesem Erkenntnisstand anzupassen. Die früher so gerne in den Vordergrund gestellte Austrocknung von Wunden ist mittlerweile nicht mehr Therapieziel. Schürfwunden können, soweit sie nicht hydroaktiv versorgt werden können, mittels des farblosen Octenidin versorgt werden. Selbst in der Gefäßchirurgie (zur Unterstützung der Demarkierung von ischämischen Nekrosen) kann bundesweit auf Merbromin verzichtet werden. Die in der Roten Liste 2002 plötzlich und für die meisten Kunden unbemerkt eingetretene firmenseitige Einschränkung der Indikation von Mercuchrom auf ausschließlich kleinflächige Wunden und die gleichzeitige Umwandlung der bisherigen Hauptindikationen Dekubitus und Ulcus cruris zu Kontraindikation haben sehr viele Ärzte und Pflegekräfte endgültig in ihrer Meinung bestärkt, dass Mercuchrom und alle Produkte auf Basis des Wirkstoffes Merbromin endgültig verzichtbar sind. Eine Verlängerung dieser Leidensarie darf die Pharmazie weder dulden noch aktiv unterstützen!“

Werner Sellmer, Fachapotheker für Klinische Pharmazie, Apotheke des Allgemeinen Krankenhauses Barmbek, Hamburg

 

 

Literatur

  1. BfArM-Löschliste, Eingangsnummer 0139933, Ordnungsnummer 12395 - Mercuchrom Loesung, www.bfarm.de/de/Arzneimittel/nzul_nreg/loesch_list/Loeschliste-20030630.pdf
  2. AMK-Stellungsnahme – Bedenkliche Rezepturen (Stand Dezember 2002), Pharm. Ztg. 148 (2003) 1236 - 1237.
  3. Bertsche, T., Schulz, M., Ansprechpartner für Fragen zu Arzneimitteln. Pharm. Ztg. 148 (2003) 1795 - 1796.

 

Anschrift des Verfassers:
Dr. Holger Reimann
Neues Rezeptur-Formularium (NRF)
Carl-Mannich-Straße 20
65760 Eschborn

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E-Mail: redaktion@govi.de


Beitrag erschienen in Ausgabe 39/2003

 

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