Pharmazie
Zileuton, ein 5-Lipoxigenase-Hemmer
Zileuton ist ein selektiv und
reversibel wirkender Hemmstoff der 5-Lipoxigenase, einem
Schlüsselenzym bei der Synthese entzündlich wirkender
Leukotriene LTB4,
LTC4, LTD4,
LTE4.
Klinische Prüfungen haben eine gewisse Wirksamkeit bei
Asthma gezeigt, weitere Belege für eine Wirkung bei
Heuschnupfen, rheumatischer Arthritis und anderen
entzündlich bedingten Erkrankungen stehen noch aus.
Zileuton soll einen Komplex mit dem
eisenhaltigen aktiven Zentrum der 5-Lipoxigenase bilden.
Umgekehrt ist eine direkte Einwirkung von Zileuton auf
die Freisetzung der Arachidonsäure, der Cyclooxigenasen
und der Phospholipase A2 ausgeschlossen
worden. Für die Hemmung der 5-Lipoxigenase spricht auch,
daß nach peroraler Applikation am Menschen die
Freisetzung von Leukotrien B4 (LTB4)
aus humanen Neutrophilen gehemmt wird. 800 mg oral
verabreichtes Zileuton hemmt die Bildung von LTB um mehr
als 80 Prozent.
Bei einer Dosis von 200 bis 800 mg wird Zileuton gut im
oberen Gastrointestinaltrakt resorbiert, wobei
Spitzenkonzentrationen im Plasma ein und drei Stunden
nach der Einnahme gemessen werden. Die mittlere
Eliminationshalbwertszeit wurde auf zwei bis drei Stunden
geschätzt, mit einer Plasma-Clearance von 737 ml/min und
einem Verteilungsvolumen von 167 1. Die hohe
Plasma-Clearance läßt eine hohe First-pass-Elimination
durch die Leber vermuten, wobei Zileuton durch
stereoselektive Glucuronidierung zu S- und R-Isomeren
metabolisiert wird. Es ist nicht bekannt, ob eine
Beeinträchtigung der Leber- oder Nierenfunktion sich auf
die Ausscheidung auswirkt.
Wirkung bei Asthma
In verschiedenen Provokationsmodellen zum
klinischen Asthma hat Zileuton eine Wirkung gezeigt. So
verbesserte sich im Modell der isokapnischen
Hyperventilation und Kaltluft-induzierter
Atemwegsverengung die Atemfunktion leicht. In
Übereinstimmung mit widersprüchlichen Ergebnissen bei
Leukotrien-Antagonisten verbesserte Zileuton nach
Antigenprovokation weder die Früh- noch die
Spätphasenreaktion bei allergischen Asthmatikern; auch
beim nächtlichen Asthma war es unwirksam. Lediglich beim
Acetylsalicylsäure-induzierten Asthma zeigte es in
Übereinstimmung mit der Wirkung von
Leukotrienantagonisten eine überzeugende Wirkung auf die
Lungenfunktion, auf Symptome der Haut, der Nase und des
Gastrointestinaltraktes. Die Pathophysiologie dieser
Untergruppe des Asthmas scheint somit von Leukotrienen
wesentlich mitgetragen zu sein.
Multizentrisch angelegte, placebokontrollierte
Doppelblindstudien mit mehr als 600 Asthmatikern
erbrachten eine moderate Verbesserung der Lungenfunktion,
Verminderung der Asthmasymptome und des
ß-Sympathomimetika-Gebrauchs durch Zileuton. Ebenso
verminderte sich die Anzahl der Exazerbationen des
Asthmas, die Lebensqualität schien positiv beeinflußt.
Die Selektivität der Wirkung wurde in allen Studien
durch die verminderte Bildung von Leukotrien B4 sowie
die verminderte Ausscheidung von Leukotrien E4 im
Urin unterstrichen. Bei allergischem Heuschnupfen,
rheumatischer Arthritis, systemischen Lupus erythematosus
oder Colitis ulcerosa wurden zwar einzelne Symptome und
Parameter durch Zileuton verändert, jedoch ist die
klinische Relevanz dieser Veränderungen sehr fraglich.
Unerwünschte und Wechselwirkungen
Die meisten der unerwünschten Wirkungen in
klinischen Prüfungen waren unspezifisch (zum Beispiel
Kopfschmerzen) und reversibel. Besonderes Augenmerk
sollte allerdings auf erhöhte Leberenzymwerte und eine
Leukopenie gerichtet werden, die ein vorsorgliches
Absetzen der Substanz zur Folge haben sollten. Obwohl
keine spezifischen Wechselwirkungen von Zileuton mit
anderen Arzneimitteln beobachtet oder untersucht wurden,
ist eine Interaktion bei gleichzeitiger Gabe von
Medikamenten vorstellbar, die wie Zileuton vorwiegend
über die Leber metabolisiert werden.
Einschätzung
Zileuton wird aufgrund seiner mäßigen
Wirksamkeit nicht ein Asthma-Mittel der ersten Wahl sein.
Es mag als Zusatzmedikation bei Asthmatikern in Frage
kommen, die nicht ausreichend auf inhalierte
Glucocorticoide oder andere Behandlungen ansprechen.
Zileuton ist bei anderen entzündlichen Erkrankungen wie
SLE, rheumatischer Arthritis oder Colitus ulcerosa nicht
indiziert.
PZ-Artikel von Sabine H. Bodem, Karlstein
© 1996 GOVI-Verlag
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