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Fertigarzneimittel im Vergleich

PHARMAZIE

 
OMEPRAZOL

Fertigarzneimittel im Vergleich

von Henrike Potthast, Eunsook Cha, Bärbel Bastian und Helga Möller, Eschborn

Entsprechend seiner biopharmazeutischen Klassifizierung kann per se bei Untersuchungen zur Bioäquivalenz von Omeprazol-haltigen Fertigarzneimitteln nicht auf In-vivo-Daten verzichtet werden. Methoden zur In-vitro-Freisetzung liefern bei einer maximalen Dosierung von 20 mg jedoch valide Ergebnisse.

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Seit vielen Jahren ist die Transparenz des Arzneimittelmarktes ein wichtiges Anliegen des Zentrallaboratoriums. Diese Arbeit zu Omeprazol-haltigen Fertigarzneimitteln ergänzt die Reihe der vergleichenden Untersuchungen (1-3).

Nicht zuletzt die wissenschaftliche Diskussion um die Einführung eines neuen Bewertungssystems von Arzneistoffen und damit auch von wirkstoffgleichen Fertigarzneimitteln war Anlass, entsprechende Projekte zu bearbeiten und der Fachöffentlichkeit bekannt zu machen (2). Grundlage für eine neue biopharmazeutische Bewertung von Arzneimitteln ist das vor wenigen Jahren in den USA entwickelte biopharmazeutische Klassifizierungssystem BCS (4). Das Konzept, das seit Ende 2000 im Rahmen einer verabschiedeten US-FDA Richtlinie (5) verbindlich festgeschrieben und Bestandteil der europäischen Leitlinie zur Beurteilung der Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz ist (6), wurde bereits in der PZ vorgestellt (7) und soll daher an dieser Stelle nur kurz umrissen werden. Nach dem BCS ist die perorale Bioverfügbarkeit durch drei fundamentale Kriterien bestimmt: Löslichkeit und Permeabilität des Arzneistoffs sowie Freisetzung aus der Arzneiform. In diesem Zusammenhang ist die Löslichkeit der höchsten Einzeldosis in 250 ml Medium in einem pH-Bereich zwischen 1 und 7,5 für die Bewertung relevant.

Eine gute Permeabilität ist einer In-vivo-Absorption von über 90 Prozent zugeordnet. Diese kann alternativ auch durch geeignete In-vitro-Methoden wie zum Beispiel mit Hilfe der Caco-2-Zellkultur bestimmt werden, für die entsprechende Korrelationen mit Humandaten erarbeitet wurden (8-12). Diesen Vorgaben gemäß ergeben sich die in Tabelle 1 dargestellten vier Klassen.

 

Tabelle 1: Klassifizierung von Arzneistoffen gemäß BCS-Konzept

BCS-Klasse

Löslichkeit

Permeabilität

I

hoch

hoch

II

niedrig

hoch

III

hoch

niedrig

IV

niedrig

niedrig

 

Es ist derzeit Stand der Diskussion und der Empfehlungen der genannten Leitlinie, dass für schnell freisetzende Fertigprodukte, die Arzneistoffe der BCS-Klasse I enthalten, unter bestimmten Voraussetzungen auf vergleichende In-vivo-Untersuchungen verzichtet werden kann beziehungsweise diese durch geeignete In-vitro-Daten ersetzt werden können. Für Fertigprodukte mit Arzneistoffen der BCS-Klasse II und III werden aktuell ebenfalls sachgerechte Akzeptanzkriterien für eine mögliche Bewertung von geeigneten In-vitro-Daten diskutiert (13).

Das Benzimidazolderivat Omeprazol wird der Gruppe der selektiven Protonenpumpenhemmer zugeordnet. Omeprazol, eine säurelabile, lipophile schwache Base, ist ein Prodrug. Nach rascher Absorption (14, 15) erfolgt die Biotransformation zum therapeutisch aktiven Sulfenamid in den Perietalzellen (16, 17). Omeprazol wird vollständig in der Leber durch das Enzymsystem CYP3A4 und CYP2C19 metabolisiert, wirksame Metaboliten sind nicht bekannt (17). Der ausgeprägte First-pass-Metabolismus bedingt die relativ geringe perorale Bioverfügbarkeit von circa 35 Prozent, die jedoch nach Mehrfachgabe auf über 60 Prozent ansteigt (17-20). Dieser Effekt wird einerseits auf die therapeutisch gewünschte säurehemmende Wirkung zurückgeführt, ist aber auch gleichzeitig Folge einer Enzymsättigung (19). Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf das Ausmaß der Bioverfügbarkeit (21). Die therapeutische Wirksamkeit wird offenbar durch das Ausmaß, nicht aber durch die Geschwindigkeit der Bioverfügbarkeit bestimmt (21). Der rasche Abbau des Arzneistoffs in saurem Milieu macht die Applikation in magensaftresistenten Darreichungsformen erforderlich.

Den Vorgaben der zitierten Leitlinie der FDA zum biopharmazeutischen Klassifizierungskonzept folgend, wird der Arzneistoff hinsichtlich seiner Absorption im Gastrointestinaltrakt beurteilt. Nach Literaturangaben erfolgt die Absorption von Omeprazol rasch, aber bedingt durch die individuelle Metabolisierung in unterschiedlichem Ausmaß (14). Da es sich um ein Prodrug handelt, muss geprüft werden, wo die Biotransformation zur eigentlichen Wirksubstanz erfolgt. Im Fall von Omeprazol ist auszuschließen, dass das wirksame Sulfenamid bereits während der Absorption entsteht. Vor dem Hintergrund der verfügbaren Daten wurden geeignete experimentelle Untersuchungen mit Hilfe der Caco-2 Zellkultur durchgeführt, die eine gute Permeabilität des Arzneistoffs als Racemat zeigen.

Berücksichtigt man das BCS-Konzepts, kann die Löslichkeit von Omeprazol nicht als gut klassifiziert werden. Bedingt durch die Instabilität der Substanz in saurem Milieu kann die Löslichkeit per se erst ab dem physiologischen pH-Wert im Dünndarm von etwa 6,8 bestimmt werden. Bezogen auf das entsprechend der Leitlinie relevante Flüssigkeitsvolumen von 250 ml kann angenommen werden, dass eine Einzeldosis von 20 mg Omeprazol vollständig löslich ist. Höhere Einzeldosen von 40 und 80 mg Omeprazol sind dagegen entsprechend dem BCS-Ansatz nach eigenen Untersuchungen nicht ausreichend löslich (Diese Ergebnisse sind noch nicht publiziert).

Auf Grund der Ergebnisse zur Klassifizierung sowie unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die Säurelabilität magensaftresistente Arzneiformen erforderlich macht, sollte geprüft werden, welche Rückschlüsse geeignete In-vitro-Freisetzungsuntersuchungen von Handelsprodukten zulassen.

Material und Methoden

In Tabelle 2 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel genannt. Alle Fertigprodukte wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen.

 

Tabelle 2: Untersuchte Fertigarzneimittel

Produktname

Arzneiform

Charge

Haltbarkeit2

pharm. Unternehmer

OME-nerton 20 mg

Kapseln, mr1

910968

April 01

Dolorgiet Arzneimittel GmbH &Co. KG

Omeprazol 20 Heumann

Kapseln, mr

002728

Sept. 01

Heumann Pharma GmbH

Ulnor 20 mg

Kapseln, mr

36004

März 01

BASF Generics GmbH

omeprazol 20 von ct

Kapseln, mr

200002

Sept. 01

ct-Arzneimittel GmbH

Omeprazol AZU 20 mg 

Kapseln, mr Pellets

00131

Juli 01

Azupharma GmbH &Co

Omebeta 20

Kapseln, mr

286002

April 01

Betapharm Arzneimittel GmbH

Omeprazol AL 20 

Kapseln, mr

01701

März 02

ALIUD Pharma GmbH &Co. KG

Omeprazol 20 mg - 1A Pharma

Kapseln, mr

94686

April 01

1A Pharma GmbH

Omeprazol dura 20 mg

Kapseln, mr

71540

Juni 01

Merck dura GmbH

Omeprazol-ratiopharm NT

Kapseln, mr

370010

Sept. 01

ratiopharm GmbH

OME-PUREN 20 mg

Kapseln, mr

4166404

Juli 01

ISIS PUREN Arzneimittel GmbH &Co. KG

Losec 20 mg

Kapseln, mr

ZI3199

Sept. 01

EMRA-MED Arzneimittel GmbH

Omeprazol STADA 20 mg

Kapseln, mr

4302

März 02

STADA Arzneimittel AG

Omep 20 mg

Kapseln, mr Pellets

00264301

Okt. 01

HEXAL AG

Omeprazol STADA 20 mg

Tabletten, mr

0292

Juni 01

STADA Arzneimittel AG

Antra-mups

Tabletten, mr

BD7729A1E

April 03

AstraZeneca GmbH

*) magensaftresistent; **) alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf des Verfalldatums

 

Die Untersuchungen erfolgten auf der Grundlage der allgemeinen Monographien zur Durchführung der In-vitro-Freisetzung von magensaftresistenten Arzneiformen (PhEur, USP24) sowie eigenen Entwicklungen.

Durchschnittlicher Arzneistoffgehalt

Die Prüflinge wurden in Phosphatpuffer bei pH 11 aufgelöst, die Lösung filtriert und eine definierte Menge des Filtrats mit destilliertem Wasser versetzt. Die Lösung war vor Licht zu schützen. Die Quantifizierung des Arzneistoffs erfolgte mittels HPLC-UV. Als stationäre Phase diente eine LiChrospher-RP-Select-B-Säule, die mobile Phase setzte sich aus Phosphatpuffer (pH 7,6), Acetonitril und destilliertem Wasser zusammen. Das Injektionsvolumen betrug 20 µl, die Detektion erfolgte bei einer Wellenlänge von 302 nm.

Der Gehalt von jedem Präparat wurde vierfach aus zwei Einwaagen bestimmt, das heißt dem jeweiligen Mischmuster aus fünf Prüflingen entnahm man jeweils zwei Einwaagen und bestimmte sie doppelt. Bei den in der Tabelle 3 angegebenen Ergebnissen handelt es sich somit um Mittelwerte aus vier Einzelergebnissen.

 

Tabelle 3: Ergebnisse der Gehaltsbestimmung

Produktbezeichnung Gehalt  [% d. Dekl.] (CV%) OME-nerton 20 mg 100,4 1,7 Omeprazol 20 Heumann 102,7 1,0 Ulnor 20 mg 98,1 1,9 Omeprazol 20 von ct 99,4 0,2 Omeprazol AZU 20 mg 99,3 0,1 Omebeta 20 97,1 0,03 Omeprazol AL 20 99,4 0,6 Omeprazol 20 mg - 1A Pharma 101,1 2,3 Omeprazol dura 20 mg 97,4 1,7 Omeprazol-ratiopharm NT 100,9 0,2 OME-PUREN 20 mg 101,1 0,7 Losec 20 mg 97,5 0,4 Omeprazol STADA 20 mg 99,0 1,2 Omep 20 mg 99,7 1,6 Omeprazol STADA 20 mg 96,8 0,5 Antra-mups 99,7 0,2

 

Verunreinigungen/Zersetzungsprodukte

Die Prüfung auf Verunreinigungen und Zersetzungsprodukte erfolgte ebenfalls mittels HPLC-UV. Als stationäre Phase diente eine LiChrosorb-Si-60-Säule, die mobile Phase setzte sich aus Ammoniak, Methanol und Dichlormethan zusammen. Das Injektionsvolumen betrug 40 µl, die Detektion erfolgte bei einer Wellenlänge von 280 nm. Die Methode erlaubte die Differenzierung zwischen einem Hauptabbauprodukt sowie weiteren fünf möglichen Abbauprodukten/Verunreinigungen. Die Auswertung wurde über einen Peakflächenvergleich vorgenommen, wobei zwischen den einzelnen Verunreinigungen sowie der Summe der durch potenzielle Verunreinigungen resultierenden Peaks ausgedrückt in Prozent der gesamten Peakfläche differenziert wurde.

In-vitro-Freisetzung

Die in vitro-Freisetzung erfolgte nach den Vorgaben der allgemeinen Monographie des Europäischen Arzneibuchs sowie der USP ({724} Methode B) zur In-vitro-Freisetzung von magensaftresistenten Arzneiformen mit der Blattrührer Apparatur. Dementsprechend wurden die sechs Prüfmuster zunächst zwei Stunden in Salzsäure (0,1 N) freigesetzt. Magensaftresistente Arzneiformen dürfen unter diesen Bedingungen nicht mehr als 10 Prozent des deklarierten Gehalts freisetzen. Im Verlauf der unmittelbar anschließenden Freisetzung in Phosphatpuffer bei pH 6,8 müssen gemäss der allgemeinen Monographie für magensaftresistente Darreichungsformen mindestens 75 Prozent (Q) der Deklaration innerhalb von 45 Minuten freigesetzt werden.

Die Agitation betrug 100 Umdrehungen pro Minute, die Probenahme im sauren Milieu erfolgte nach 60 und 120 Minuten und in Phosphatpuffer nach weiteren 15, 30, 45 und 60 Minuten. Die 5-ml-Proben wurden mit Hilfe einer Teflonfritte filtriert und durch Zugabe von Natronlauge stabilisiert.

Die Analyse der anfallenden Proben erfolgte mit Hilfe einer validierten HPLC-Methode mit UV-Detektion. Als stationäre Phase wurde eine LiChrospher-100-RP-18-Säule eingesetzt, die mobile Phase war aus Phosphatpuffer (pH 7,6) und Acetonitril im Verhältnis 6:4 zusammengesetzt. Das Injektionsvolumen betrug 50 µl, die Detektion erfolgte bei einer Wellenlänge von 280 nm.

Im Rahmen der Validierung wurden Spezifität, Linearität, Präzision und Richtigkeit sowie die Robustheit der Methode abgesichert. Darüber hinaus wurde im Rahmen der Prüfung auf Magensaftresistenz in 0,1-normaler HCl die Bestimmungsgrenze (0,1 µg/ml) festgelegt. Die Methode war innerhalb des Arbeitsbereichs von 4 bis 22 µg/ml linear, die Präzision war durch geringe relative Standardabweichungen von 1,03 Prozent (3 µg/ml), 0,65 Prozent (10 µg/ml) und 0,57 Prozent (22 µg/ml) charakterisiert. Die Wiederfindung von Omeprazol liegt zwischen 99,8 und 102,2 Prozent (Richtigkeit der Methode).

Ergebnisse und Diskussion

Die Gehaltsbestimmung für alle untersuchten Fertigarzneimittel ergab einen Arzneistoffgehalt zwischen 95 und 105 Prozent der Deklaration.

In keinem der untersuchten Präparate waren die geprüften Verunreinigungen beziehungsweise Zersetzungsprodukte zu einem Anteil von mehr als 2 Prozent nachweisbar.

In-vitro-Freisetzung

Die Ergebnisse der In-vitro-Freisetzung sind in Tabelle 4 dargestellt. Entsprechend den Anforderungen des Arzneibuchs wird in der 0,1-normalen Salzsäure in keinem Fall mehr als 10 Prozent der deklarierten Arzneistoffmenge freigesetzt. Die unmittelbar anschließende Freisetzung bei pH 6,8 über 60 Minuten ergibt ein differenzierteres Bild. Für zehn der insgesamt sechzehn geprüften Fertigarzneimittel ist die Freisetzung des Arzneistoffs bereits nach 15 Minuten praktisch abgeschlossen, das heißt es werden wenigstens 90 Prozent des deklarierten Omeprazol-Gehalts freigesetzt. Mit Ausnahme von drei Prüfmustern entsprechen darüber hinaus alle Präparate der allgemeinen Vorgabe des Arzneibuchs hinsichtlich einer Freisetzung aus magensaftresistenten Arzneiformen von mindestens 75 Prozent (Q) innerhalb von 45 Minuten. Das heißt, diese Präparate setzen im ersten Prüfdurchgang (B1, siehe USP24) 80 Prozent des Wirkstoffgehaltes innerhalb des vorgegebenen Zeitraums frei. Es ist anzunehmen, dass die außerhalb dieser Grenze liegenden Präparate bei weiterer Prüfung (Level B2) die Anforderungen des Arzneibuchs erfüllen können.

 

Tabelle 4: Ergebnisse der In-vitro-Freisetzung

Produktbezeichnung

In-vitro-Freisetzung bei pH 6,8 [% d. Dekl. nach 45 min]

x (n=6) CV %

OME-nerton 20 mg

77,0

5,4

Omeprazol 20 Heumann

91,0

3,1

Ulnor 20 mg

93,8

1,8

Omeprazol 20 von ct

93,2

1,5

Omeprazol AZU 20 mg

94,4

2,0

Omebeta 20

86,3

3,2

Omeprazol AL 20

93,1

1,5

Omeprazol 20 mg - 1A Pharma

73,0

3,1

Omeprazol dura 20 mg

94,3

2,3

Omeprazol-ratiopharm NT

101,2

2,1

OME-PUREN 20 mg

93,8

3,8

Losec 20 mg

92,5

2,4

Omeprazol STADA 20 mg

96,0

2,3

Omep 20 mg

79,0

1,5

Omeprazol STADA 20 mg

93,7

3,4

Antra-mups

96,2

4,1

 

Bei 13 Präparaten erfolgte bei pH 6,8 die Wirkstofffreisetzung so rasch, dass auch die BCS-Vorgabe für schnell freisetzende Arzneimittel herangezogen werden könnte. Diese fordert eine Freigabe von 85 Prozent des Arzneistoffs innerhalb von 30 Minuten. Im Rahmen einer vergleichenden Untersuchung kann darüber hinaus bei einer entsprechend hohen Freisetzung innerhalb von 15 Minuten auf einen statistischen Vergleich der Profile (zum Beispiel mittels F2-Test) verzichtet werden (5), was für 10 der 16 geprüften Präparate anwendbar wäre.

Diskussion der Ergebnisse

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden magensaftresistente Fertigarzneimittel untersucht, die 20 mg Omeprazol enthalten. Alle Präparate enthielten den Arzneistoff als Racemat, der auch bei den Untersuchungen zur Charakterisierung hinsichtlich Permeabilität und Löslichkeit eingesetzt wurde.

Der Arzneistoff muss basierend auf den Ergebnissen zu Permeabilität und Löslichkeit grundsätzlich der BCS Klasse II zugeordnet werden, also den Substanzen mit geringer Löslichkeit und guter Permeabilität. Wie beschrieben, bezieht sich die Aussage zur Löslichkeit auf die höchste peroral applizierte Einzeldosis (hier 80 mg) in 250 ml wässerigem Medium. Wird dagegen die niedrigere Dosierung der verfügbaren Fertigarzneimittel von 20 mg berücksichtigt, so kann eine ausreichende Löslichkeit in dem genannten Volumen abgeleitet werden, da sich bei pH 6,8 und 7,5 etwa diese Dosis vollständig löst (Ergebnisse nicht dargestellt).

Dementsprechend sowie unter Berücksichtigung der vorliegenden Resultate zur In-vitro-Freisetzung wäre daher die Sinnfälligkeit einer "dosisbezogenen Klassifizierung" zu diskutieren. Von 16 der untersuchten Präparaten setzen 13 den Wirkstoff zu 85 Prozent innerhalb von 30 Minuten frei. Nachdem bei Omeprazol das Ausmaß der Bioverfügbarkeit nicht aber die Geschwindigkeit für die Wirksamkeit von besonderer Bedeutung ist (22) und darüber hinaus die Permeabilität nicht den limitierenden Faktor darstellt, könnte für die 20-mg-Präparate ein Verzicht auf vergleichende In-vivo-Studien unter der Voraussetzung diskutiert werden, dass die magensaftresistenten Arzneiformen eine rasche und vollständige Freisetzung im Darmlumen sicherstellen.

 

Biopharmazeutische und pharmakokinetische Kenngrößen von Omeprazol Eine zusammenfassende Darstellung der am Beispiel magensaftresistenter Omeprazol-Präparate erhobenen Charakteristika beziehungsweise Kenngrößen soll als Bewertungsgrundlage für die pharmazeutische Praxis dienen. Die Kenntnis dieser Charakteristika und deren Gesamtbeurteilung kann Grundlage einer sachgerechten Beurteilung für Offizinapotheker, die pharmazeutische Industrie und Behörden hinsichtlich eines möglichen Verzichts vergleichender In-vivo-Studien sein.

  • Dosierung in magensaftresistenten Präparaten maximal 40 mg
  • Therapeutische Einzeldosis maximal 80 mg
  • Löslichkeit in 250 ml wässerigem Medium im pH-Bereich zwischen pH 1 und 7,5, rasche und vollständige Zersetzung in saurem Medium, Löslichkeit bei pH 6,8 und 7,5 (80 mg Omeprazol in 250 ml, 37 °C): bis 20 mg löslich
  • pKa: 3,98 (pKa der protonierten schwachen Säure am Pyridin Stickstoff)
  • Permeabilität: Caco-2-Zellkultur: Papp: 50 bis 60 x 10-6 cm/s (pH 6,5 versus 7,4), Nachweis der Beteiligung eines aktiven Transportsystems; human (Absorption Prozent): rasch (14)
  • BCS-Klasse II (gute Permeabilität; pH-abhängige, unzureichende Löslichkeit)
  • Disposition in vivo: Zersetzung im sauren Milieu des Magens, hoher First-pass-Metabolismus (hepatisch/ intestinal) bedingt durch CYP3A4 und CYP2C19
  • Prodrug
  • keine enge therapeutische Breite
  • kein pharmakodynamisch aktiver Metabolit
  • kein Einfluss der Nahrungsmitteleinnahme
  • Absorptionsfenster nicht bekannt
  • hohe Interindividuelle Variabilität (23)
  • intraindividuelle Variabilität in vivo: 17 Prozent für AUC (23)
  • vergleichende In-vitro-Freisetzung von magensaftresistenten Fertigarzneimitteln gemäß den Anforderungen des Europäischen Arzneibuchs
  • kein definierter Einfluss der Hilfsstoffen (qualitativ) ableitbar

Omeprazol ist ein Prodrug, das gut durch die intestinale Membran permeiert, jedoch hinsichtlich Stabilität im sauren Milieu sowie der Löslichkeit besondere Anforderungen an die pharmazeutische Qualität der Arzneiform stellt. Es ist denkbar und zu diskutieren, dass für magensaftresistente Omeprazol-Fertigarzneimittel mit einer maximalen Dosis von 20 mg auf die Durchführung von Bioäquivalenzuntersuchungen verzichtet werden kann, wenn die In-vitro-Freisetzung eine adäquate biopharmazeutische Qualität (das heißt £ 10 Prozent Freisetzung in saurem Milieu, ³ 85 Prozent Freisetzung in 30 Minuten im neutralen Medium) belegt. Unter dieser Voraussetzung kann erwartet werden, dass der peroral applizierte Arzneistoff in vivo vollständig zur Verfügung steht. Ein genereller Verzicht auf geeignete vergleichende In-vivo-Studien zu Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz auch bei höher dosierten Omeprazol-Fertigarzneimitteln kann auf Grund der vorliegenden Daten nicht empfohlen werden.

 

Literatur

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  3. Potthast, H., et al., Biopharmazeutische Bewertung von magensaftresistenten Diclofenac Präparaten. Pharm. Ztg.146 (2001) 3951 und Pharm. Ztg. 146 (2001) 4204.
  4. Amidon, G. L., et al., A Theoretical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability. Pharm Res 12 (1995) 413-419.
  5. FDA Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on a Biopharmaceutics Classification System. August 2000, CDER/FDA.
  6. Note for Guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Draft
  7. Möller, H., Potthast, H., Biopharmazeutische Charakterisierung von Arzneistoffen und Fertigarzneimitteln. Pharm. Ztg. 144 (1999) 1640.
  8. Yee, S., In Vitro Permeability Across Caco-2 Cells Can Predict In Vivo (Small Intestine) Absorption in Man - Fact or Myth. Pharm Res 14 (1997) 763-766.
  9. Pade, V., Stavchansky, S., Link between Drug Absorption Solubility and Permeability Measurements in Caco-2 Cells. J Pharm Sci 87 (1998) 1604 -1607.
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Für die Verfasser:
Dr. Henrike Potthast
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Beitrag erschienen in Ausgabe 01/2002

 

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