Methadon auf neuen Wegen |
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14.09.2016 10:13 Uhr |
Von Kerstin A. Gräfe / Das Schmerzmittel Methadon könnte künftig auch in der Krebstherapie eine Rolle spielen. In Kombination mit einer Chemo- oder Strahlentherapie schrumpften unter dem Opioid bei austherapierten Krebspatienten die Tumoren. Fachgesellschaften warnen vor überhöhten Erwartungen. Eine erste klinische Studie ist in Planung.
Methadon ist bislang vor allem als Substitutionsmittel in der Entzugstherapie bei Heroinabhängigkeit bekannt. In den vergangenen Jahren ist es allerdings als potenzielles Krebsmedikament in den Fokus der Forschung gerückt. Bereits im Jahr 2008 konnte die Chemikerin Dr. Claudia Friesen vom Universitätsklinikum Ulm zeigen, dass Methadon Leukämiezellen in den Zelltod treibt. Ein weiterer Durchbruch gelang der Ulmer Forscherin im Jahr 2014. Sie konnte in Laborexperimenten zeigen, dass das Opioid in Kombination mit einer Chemotherapie zu einem Massensterben von Glioblastomzellen führt (siehe Kasten).
Einem Bericht der Tagesschau vom 17. August zufolge betreut die Krebsforscherin inzwischen 80 Krebspatienten mit unterschiedlichen Tumoren. Zusätzlich zur Chemo- oder Strahlentherapie erhalten sie zweimal täglich Methadon-Tropfen. Laut Friesen hatten die Patienten eine Prognose, im Zeitraum von Januar bis Juli 2015 zu versterben, da die jeweiligen Erkrankungen weit fortgeschritten waren. »Alle 80 Patienten hatten aber die Möglichkeit, Weihnachten zu feiern und die meisten von ihnen leben noch mit einer sehr guten Lebensqualität«, so Friesen in der Tagesschau.
Kein Wundermittel
Ein Wunderheilmittel sei Methadon nicht, betont die Wissenschaftlerin. Sie sieht das Opioid aber als Chance für diejenigen Krebspatienten, die als austherapiert gelten oder die sehr schlecht auf eine Chemo- oder Strahlentherapie ansprechen. Friesen: »Wir wollen Methadon als Unterstützer und Verstärker der konventionellen Chemotherapie in den klinischen Alltag einbringen. Methadon erhöht den Therapieerfolg signifikant, überwindet Resistenzen und greift gesunde Zellen nicht an.«
Die Fachgesellschaften warnen vor übermäßiger Euphorie. »Bis heute gibt es keinen Nachweis für die Wirksamkeit der Methadon-Therapie bei menschlichen Gliomen«, so die Deutsche Gesellschaft für Neurologie und die Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft der Deutschen Krebsgesellschaft vergangenes Jahr in einer gemeinsamen Pressemitteilung. Methadon habe zwar im Tierexperiment zu einer Verlangsamung des Wachstums von menschlichen Glioblastomzellen geführt, die unter die Haut von immungeschwächten Mäusen transplantiert wurden. Jedoch seien die Erkenntnisse nicht auf den Menschen übertragbar und ein Nutzen dieser Therapie sei bislang durch keine Studie an Patienten belegt. Zudem sei der Einsatz von Methadon außerhalb kontrollierter Studie nicht gerechtfertigt.
Dessen ist sich auch Friesen bewusst. »Doch für eine Studie fehlte bislang das Geld«, so die Krebsforscherin gegenüber der PZ. Eine Phase-II-Studie koste pro Tumorentität zwischen 1,2 und 1,5 Millionen Euro. An Probanden mangele es dagegen nicht. Sie habe inzwischen rund 750 Anrufe von Krebspatienten erhalten, die an einer potenziellen Studie teilnehmen möchten. Friesen verweist auf eine retrospektive Studie zum Einsatz von Methadon in der Glioblastom-Therapie an 27 Patienten. Die Untersuchung habe gezeigt, dass Methadon in Kombination mit konventionellen Krebstherapien ohne eine Erhöhung der Toxizität kombiniert werden kann. »Diese Studie kann aber nicht zur Zulassung verwendet werden«, sagt Friesen. Um die Wirksamkeit von Methadon evidenzbasiert zu überprüfen, seien prospektive randomisierte Studien nötig.
Glioblastome gehören zu den häufigsten bösartigen Hirntumoren bei Erwachsenen und gelten derzeit als unheilbar. Zumindest im Laborversuch gelang der Arbeitsgruppe um Dr. Claudia Friesen vom Ulmer Universitätsklinikum im Jahr 2014 ein Durchbruch. »Wir haben entdeckt, dass die zusätzliche Gabe von Methadon bei einer Chemotherapie die Wirkung der Zellgifte um bis zu 90 Prozent verstärkt«, sagte Friesen in einer Pressemitteilung der Deutschen Krebshilfe.
Für ihre Untersuchungen machten sich die Forscher zunutze, dass Glioblastomzellen an ihrer Oberfläche zahlreiche Opioid-Rezeptoren tragen, an die Methadon andocken kann. Einmal angedockt, legt Methadon einen molekularen Schalter um und die Krebszelle öffnet Kanäle, durch die die Zytostatika leicht eindringen können. Zudem stört Methadon den Pumpmechanismus, mit dem die Krebszellen normalerweise das Zytostatikum als Abwehrreaktion wieder nach draußen befördern. Da das Medikament demzufolge in größerer Menge in der Zelle bleibt, wird insgesamt eine geringere Konzentration benötigt. Gleichzeitig entstehen durch die Chemotherapie mehr Opioid-Rezeptoren auf der Oberfläche der Tumorzellen, sodass größere Mengen Methadon andocken können, was wiederum dazu führt, dass mehr Zytostatikum in die Krebszelle gelangt. Auf diese Weise schaukeln sich Methadon und Zytostatikum gegenseitig hoch – bis die Tumorzelle stirbt.
Methadon (6-Dimethylamino-4,4- diphenylheptan-3-on) kommt als links- und rechtsdrehendes Enantiomer (L- oder Levo- und R- oder Dextromethadon) vor. Pharmakologisch wirksam ist nur die linksdrehende Form. In Deutschland sind L-Methadon (L-Polamidon®) sowie das Racemat (Methaddict®) im Handel. In der Substitutionstherapie kommen tägliche Dosen zwischen 60 mg und 100 mg Wirkstoff zum Einsatz. In der Tumortherapie bei Schmerzpatienten sind sie mit zweimal täglich 20 bis 35 Tropfen einer 1-prozentigen Methadon-Lösung deutlich niedriger.
Studie in Startlöchern
Inzwischen ist eine klinische Phase-I/IIb-Studie für Patienten mit Kolontumoren in Planung (DOI: 10.1055/ s-0035-1559240). Ihr Design wurde vergangenes Jahr in Leipzig auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten vorgestellt. Friesen: »In Phase I soll das Toxizitätsprofils, die dosislimitierende Toxizität von D,L-Methadon, die maximal tolerierte Dosis sowie die für den Phase-II-Teil der Studie empfohlene Dosis evaluiert werden«. Hauptziel der doppelblinden, randomisierten Phase-II-Studie sei die Bestimmung des progressionsfreien Überlebens in Woche 12 der Therapie mit D,L-Methadon versus Placebo. Zumindest für austherapierte Krebspatienten sei dieses Studiendesign allerdings keine Alternative, räumt Friesen ein. Denn diese müssten sich womöglich von ihrer letzten Hoffnung auf Besserung verabschieden, falls sie dem Placeboarm zugeteilt werden würden. »Ein ethisches Dilemma, für das es derzeit wohl keine zeitnahe Lösung gibt« so Friesen. /
