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Krebs: Bakterien und Viren als Auslöser

TITEL

 
Krebs


Bakterien und Viren als Auslöser


Von Heidi Schooltink / Bei Infektionskrankheiten denken die meisten Menschen an Schnupfen, Grippe oder Aids. Doch auch Krebs gehört dazu. Es ist kaum bekannt, dass nahezu jede sechste Krebserkrankung weltweit durch Viren oder Bakterien ausgelöst wird. Damit gewinnen antibakterielle und antivirale Therapien und Impfstoffe eine zusätzliche präventive Bedeutung.

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Nach einer 2012 veröffentlichten Studie auf der Basis von Daten aus 184 Ländern waren 2 von 12,7 Millionen und damit etwa 16 Prozent der neuen Krebsfälle im Jahr 2008 Folge einer Infektion (1). 95 Prozent dieser infektionsbedingten Krebsfälle gehen auf das Konto von Hepatitis-B- (HBV) und -C-Viren (HCV), humanen Papillomaviren (HPV) und dem Bakterium Helicobacter pylori (H. pylori). Einige andere Viren und Parasiten, die von der International Agency for Research on Cancer (IARC) als Kanzerogene klassifiziert wurden, sind für die restlichen fünf Prozent verantwortlich (Tabelle 1).




In Entwicklungs­ländern sind deutlich mehr Menschen mit potenziell kanzerogenen Keimen infiziert als in Industrieländern – und sie erkranken auch häufiger an Krebs.

Foto: Fotolia/Eric Isselsée


Bei Frauen spielt das durch HPV ausgelöste Zervixkarzinom eine dominante Rolle und verursacht etwa die Hälfte der infektiös bedingten Karzinome. Männer sind häufiger von infektionsbedingten Magen- und Leberkarzinomen (jeweils etwa 40 Prozent) betroffen (1).

 

Das Risiko, durch eine Infektion an Krebs zu erkranken, ist nicht überall auf der Welt gleich groß. In den westlichen Industrieländern tragen Hygienestandards, antibakterielle und antivirale Therapien sowie Impfungen dazu bei, den Anteil der Krebsfälle durch Infek­tionen erheblich zu senken – in Europa bis auf 7 Prozent, in Australien sogar auf 3,3 Prozent. In Afrika südlich der Sahara ist etwa jede dritte Krebserkrankung Folge einer Infektion (1).

 

Wie lösen die Erreger Krebs aus?

 

Prinzipiell werden zwei Mechanismen unterschieden, wie Viren und Bakterien Krebs auslösen können.

 

Indirekte Mechanismen: Der Krebs entsteht vor dem Hintergrund einer chronischen Entzündung, bei der es dem Wirt nicht gelingt, den Erreger zu eliminieren. Bei der daraus resultierenden Daueraktivierung des Immunsystems produziert der Körper Zytokine und Chemokine, die Makrophagen und Granulozyten zum Ort der Entzündung dirigieren. Die Immunzellen produzieren Wachstumsfaktoren, die Zellen zur Teilung anregen, und Faktoren, die den programmierten Zelltod (Apoptose) limitieren. Dies schwächt die Kontrolle der Zellproliferation. Eine besondere Rolle spielen die von den Immunzellen produzierten reaktiven Sauerstoffspezies (ROS, reactive oxygene species), die Mutationen auslösen können, die die Umwandlung von »normalen Zellen« zu Krebszellen vorantreiben (2).

 

Direkte Mechanismen: Einige Erreger, beispielsweise HPV und H. pylori, greifen direkt in die Wachstumsregulation der Zelle ein.

 

Helicobacter pylori: Schlag auf den Magen

 

In den entwickelten Ländern ist H. pylori für fast jede zweite infektionsbedingte Krebserkrankung verantwortlich. Das schraubig gewundene Stäbchenbakterium lebt im menschlichen Magen. Um den unwirtlichen Bedingungen zu entgehen – im Magenlumen herrscht ein pH-Wert unter 2 –, bohrt es sich in die das Magenepithel schützende Schleimschicht ein. Hier verschafft sich H. pylori über das Enzym Urease, das Harnstoff in Kohlendioxid und Ammoniak spaltet, eine nahezu pH-neutrale Mikroumgebung. Die genauen Infektionswege sind unbekannt; man geht von einem fäko-oralen Mechanismus aus.


Tabelle 1: Kanzerogene Organismen des Menschen (bestätigt durch die International Agency for Research on Cancer, IARC)

Gruppe Art Karzinome (Auswahl) 
Bakterien Helicobacter pylori Magenkarzinom (GNCA) MALT-Lymphom Gallenblasenkarzinom* 
DNA-Viren Epstein-Barr-Virus Burkitts Lymphom Hodgkins Lymphom nasopharyngeale Karzinome 
 Hepatitis-B-Virus (HBV) Hepatozelluläres Karzinom (HCC) Gallengangkarzinom* 
 Humanes Herpesvirus Typ 8 (HHV-8) Kaposi-Sarkom maligne Lymphome 
 Humane Papillomaviren (HPV) Zervix- und Vaginakarzinome Peniskarzinom Analkarzinom Karzinome im Mundbereich Nicht-melanozytärer Hautkrebs* 
RNA-Viren Hepatitis-C-Virus (HCV) Hepatozelluläres Karzinom (HCC) 
 Humanes T-lymphotropes Virus 1 (HTLV-1) T-Zell-Leukämie 
Parasiten Opisthorchis viverrini Gallengangkarzinom 
 Clonorchis sinensis Gallengangkarzinom 
 Schistosoma haematobium Blasenkarzinom 

* Zusammenhang zwischen Infektion und Tumor noch nicht endgültig bestätigt; GNCA: gastric noncardia adenocarcinoma; MALT-Lymphom: mucosa associated lymphoid tissue-Lymphom


Weltweit sind mehr als 50 Prozent der Menschen mit H. pylori besiedelt – mit großen regionalen Unterschieden. Während in den westlichen Industrieländern nur etwa ein Viertel der Einwohner infiziert ist, beträgt der Anteil in Afrika, Asien und Südamerika regional mehr als 80 Prozent. Meist verläuft die Infektion unbemerkt. Nur bei 10 bis 20 Prozent der Infizierten treten chronische Gastritiden und Magengeschwüre auf.



1 bis 2 Prozent entwickeln ein Adenokarzinom im unteren Magenabschnitt (GNCA: gastric noncardia adenocarcinoma) oder noch seltener ein Lymphom des Schleimhaut-assoziierten lymphatischen Gewebes (MALT-Lymphom: mucosa associated lymphoid tissue-lymphoma). Forscher gehen davon aus, dass zwischen 50 und 80 Prozent aller Magenkarzinome auf eine Infektion mit H. pylori zurückgehen. 2002 starben weltweit etwa 700 000 Menschen an diesem Tumor (3).

 

H. pylori kann – wenn er Beschwerden auslöst – medikamentös aus dem Magen entfernt werden (Eradikation). Üblich sind Triple-Therapien aus einem Protonenpumpeninhibitor (PPI) und zwei Antibiotika, beispielweise Clarithromycin und Amoxicillin, oder die mit stärkeren Nebenwirkungen behafteten Quadruple-Therapien aus PPI, Bismutsalz, Tetracyclin und Metronidazol. Versagt eine Therapie aufgrund von Antibiotika-Resistenzen, kann nach einem Antibiogramm ein neuer Versuch mit anderen Therapieregimes gestartet werden (4).



Magenkarzinome machen sich häufig zunächst nur durch unspezifische Symptome wie Oberbauchbeschwerden oder Appetitlosigkeit bemerkbar. Daher werden sie meist erst spät erkannt. Da nur ein kleiner Teil der mit H. pylori besiedelten Patienten ernsthaft erkrankt, ist ein routinemäßiges Screening der Gesamtbevölkerung nicht indiziert. An der Entwicklung eines Impfstoffs wird weltweit gearbeitet.

 

Wie kommt es, dass manche Menschen mit ihrem Mitbewohner im Magen gut zurechtkommen und andere schwer erkranken? Untersuchungen be­legen, dass wirtsspezifische Faktoren eine große Rolle spielen. Dazu gehören die Lebensweise – Zigaretten und hoher Salzkonsum begünstigen die Tumor­entstehung – und der genetische Polymorphismus beim Menschen. Beispielsweise unterscheidet sich die Stärke der Immunantwort individuell: Menschen, die große Mengen an proinflammatorischen Zytokinen produzieren, tragen ein erhöhtes Risiko.



Der von H. pylori produzierte Ammoniak und andere Substanzen sind toxisch für Epithelzellen. Beispielsweise induziert das vakuolisierende Zytotoxin A (VacA) in Zellen die Bildung von großen Zellsafträumen (Vakuolen). Zerplatzen diese, wird Säure frei und das Gewebe zerstört.

 

Der Organismus antwortet auf eine H.-pylori-Infektion mit einer komplexen Immunantwort. Durch Bakterienprodukte aktivierte Makrophagen und neutrophile Granulozyten sezernieren T-Zell-aktivierende und entzündungsfördernde Zytokine. Makrophagen eliminieren Bakterien über die Produktion von Stickstoffoxid und über Phagozytose. H. pylori wehrt sich, indem es die Apoptose von Makrophagen und T-Zellen induziert. Misslingt die Eradikation des Erregers, kommt es zu einer permanenten Entzündung, die die Entwicklung eines Magenkarzinoms vorantreibt (5).

 

Bakterium mit vielen Gesichtern

 

H.-pylori-Stämme zeigen eine große genetische Diversität. Die Genome mancher Stämme unterscheiden sich um mehr als 10 Prozent (6). Zum Vergleich: Menschen- und Schimpansengenome weichen nur zu etwas mehr als einem Prozent voneinander ab.




Potenzielle Krebsauslöser (von oben): Helicobacter pylori (blau) auf Zellen der Magen­schleimhaut (orange), Hepatitis-B-Viren, Epstein-Barr-Virus, Ei des Parasiten Schistosoma haematobium
Fotos (von oben): MPI für Infektionsbiologie, Deutsches Grünes Kreuz, Superbild, CDC

Neben einem Set von Stammgenen besitzen manche H.-pylori-Stämme Abschnitte (genomic islands) häufig mit mehreren Genen, die sie sich von artfremden Bakterien durch horizontalen Gentransfer einverleibt haben. 50 bis 70 Prozent der Stämme verfügen über das »Cytotoxin associated genes pathogenicity island (cagPAI)«. Infektionen mit solchen Stämmen erhöhen das Risiko, an einem Magenkarzinom zu erkranken.

 

Bestandteil des cagPAI ist ein Gen, das für den Typ-IV-Sekretionsapparat kodiert. Dieser Komplex aus verschiedenen Proteinen schleust bakterielle Stoffe aus den Bakterienzellen aus und in die Epithelzellen hinein. Dort interagieren sie mit intrazellulären Signalwegen, die an der Karzinogenese beteiligt sind. Zu diesen bakteriellen Stoffen gehören Proteine, die den Rezeptor für den Epidermal-growth-factor (EGF) aktivieren. Eine Daueraktivierung oder Überexpression dieses Rezeptors kann verschiedene Tumoren mitverursachen (7).

 

Virusattacke auf die Leber

 

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) gehört mit weltweit fast 600 000 Todesfällen pro Jahr zu den häufigsten krebsbedingten Todesursachen (8). Zu den Hauptrisikofaktoren zählen Infektionen mit Hepatitis-B- und -C-Viren (HBV, HCV). Diese werden zusammen für 75 Prozent (50 Prozent HBV, 25 Prozent HCV) der HCC-Fälle verantwortlich gemacht.


Tabelle 2: HPV-assoziierte Tumoren (1)

Tumoren (Auswahl) Prävalenz (prozentualer Anteil der Fälle mit nachgewiesenem Virus) 
Zervixkarzinom 100 
Peniskarzinom 50 
Karzinome im Analbereich 88 
Vulvakarzinom 43 
Vaginakarzinom 70 
Karzinome im Mund und Rachen 13 bis 56* 

*im hohen Maß abhängig vom Wohnort; Daten aus Entwicklungsländern fehlen


Drei Viertel der 400 Millionen Menschen mit einer HBV-Infektion stammen aus Asien. Dort infizieren sich, wie auch in Afrika, viele Menschen bereits bei der Geburt, während in den westlichen Industrieländern die Übertragung durch Sexualkontakte und kontaminierte Injektionsnadeln dominiert.

 

Mit HCV sind etwa 170 Millionen Menschen weltweit infiziert, die meisten in Afrika, Asien und Südamerika. HCV-Infektionen spielen in westlichen Industrienationen eine größere Rolle als HBV-Infektionen, da es noch keine Impfprophylaxe gibt.


Parasiten und Krebs

In den westlichen Industrieländern ist das Gallengangkarzinom eine Seltenheit (Inzidenz weniger als 10/100 000). In Gebieten, in denen bestimmte Leberegel endemisch vorkommen, ist dieser prognostisch ungünstige Tumor dagegen weit verbreitet. Sowohl Clonorchis sinensis (endemisch in China, Japan, Korea, Taiwan) als auch Opisthorchis viverrini (endemisch in Thailand und Laos) induzieren Inflammationsantworten des Wirts, die für die Entstehung des Gallengangkarzinoms verantwortlich gemacht werden (14). In manchen Gegenden Thailands sind Gallengangkarzinome die häufigste Krebsform.

 

Der zu den Pärchenegeln gehörende Schistosoma haematobium verursacht eine Form der Bilharziose, bei der vorwiegend die ableitenden Harnwege und die Harnblase betroffen sind (»Blasen-Bilharziose«). Der Parasit persistiert zum Teil über Jahrzehnte in seinem Wirt. Die resultierende chronische Infektion kann zu Blasenkrebs führen. In Endemiegebieten in Afrika südlich der Sahara ist fast die Hälfte aller Blasenkarzinomfälle mit einer Schistosoma-haematobium-Infektion assoziiert.


Beide Virustypen nutzen zur Vervielfältigung ihres Erbmaterials Enzyme, die fehlerhaft arbeiten und daher Mutationen ins Erbgut einführen. Bei den zellulären DNA-(Des­oxy­ribo­nuk­lein­säure)-Polymerasen, die das Erbmaterial bei der Zellteilung verdoppeln, werden diese in der Regel durch eine Korrekturfunktion (proof reading) beseitigt. Diese Funktion fehlt den viralen Enzymen. Daher haben sowohl HBV als auch HCV hohe Mutationsraten, was zur Bildung von Virusvarianten mit unterschiedlichen Oberflächenproteinen führt. Solche Quasispezies werden möglicherweise vom Immunsystem nicht mehr erkannt oder sind gegen antivirale Therapien resistent. Immer neue Varianten des Virus persistieren im Körper: Chronische Leberentzündungen und Leberzirrhose können die Folgen sein.

 

HBV und HCV nutzen verschiedene Wege

 

Während sich nahezu alle HCV-bedingten Leberkarzinome auf dem Boden einer Leberzirrhose entwickeln, fehlt bei etwa 10 Prozent der HBV-bedingten HCC-Patienten die zirrhotische Symptomatik. Dies ist ein erster Hinweis auf unterschiedliche pathophysiologische Mechanismen der Krebsentstehung durch HBV und HCV.

 

Beide Viren nutzen indirekte Mechanismen. Dabei werden virusbefallene Leberzellen vom Immunsystem angegriffen und geschädigt. Beim Versuch der Regeneration kommt es in den sich teilenden Leberzellen zu Mutationen, was die Entartung der Zellen vorantreibt.

 

Darüber hinaus kann HBV über die Integration seiner DNA in das Wirtsgenom die Zellen direkt beeinflussen (Insertionsmutagenese). Baut sich die virale DNA beispielsweise in das Gen des Tumorsuppressors p53 ein, wird die Wachstums- und Überlebenskontrolle der Zelle gestört. Zusätzlich besitzt HBV ein Protein (HBx), das über die Bindung an zelluläre Proteine den Zellzyklus, die Apoptose und die Chromosomenstabilität der Wirtszelle beeinflusst (9). Letzteres bewirkt im Genom der Wirtszelle Umstrukturierungen; beispielsweise können Chromosomen DNA-Abschnitte verlieren (Deletion) oder vertauschen (Translokation). Auch hierbei können Genfunktionen zerstört oder verändert werden, was eine Entartung von Zellen fördern kann.




Etliche Viren, zum Beispiel Epstein-Barr- oder humane Herpesviren Typ 8, werden auch über Speichel übertragen. Dann infizieren häufig die Mütter ihre Kinder.

Foto: Fotolia/Renate W.


Chronische HBV- und HCV-Infektionen werden mit Interferon-alfa (IFN-α) oder Nukleotid-/Nukleosidanaloga (Lamivudin, Ribavirin) therapiert. Beide Therapien können die Viren in der Regel nicht beseitigen, sondern dämmen die Infektion lediglich ein und verhindern somit die Entstehung von Leberzirrhose und HCC. Die beiden neuen Proteasehemmer Boceprevir und Telaprevir können HCV bei einem Teil der Patienten dauerhaft unterdrücken, was als Heilung gewertet wird.

 

Noch besser ist eine Vermeidung der Infektion. In den vergangenen Jahrzehnten sank der Anteil von durch Spenderblut verursachten akuten Hepatitiden von 25 auf 1 Prozent, da es Testverfahren auf HBV und HCV gibt. Seit 1992 empfiehlt die Weltgesundheitsorganisation eine routinemäßige Impfung von Kindern gegen HBV; diese Impfung wurde 1995 in Deutschland eingeführt. Für HCV verlief die Impfstoffentwicklung bislang ohne Erfolg, was auf die extreme Variabilität des Virus zurückgeführt wird.

 

HPV: potenziell lebensbedrohlich für Frauen

 

Von den mehr als 100 bekannten Typen von humanen Papillomaviren (HPV) infizieren etwa 30 die Haut und Schleimhaut im Anogenitalbereich des Menschen. Viele Typen verursachen lediglich Warzen (Condylomata acuminata), während die Hochrisikoformen Tumoren auslösen. Nach dem Stand der Forschung ist HPV an der Entstehung aller Zervixkarzinome und von zahlreichen anderen Tumoren beteiligt (Tabelle 2). Fast jeder Erwachsene kommt im Lauf seines Lebens mit HPV in Kontakt; in den allermeisten Fällen beseitigt das Immunsystem die Eindringlinge. Weniger als 1 Prozent der mit einem Hochrisikotyp infizierten Frauen entwickelt ein Zervixkarzinom. Daran starben 2008 laut IARC etwa 275 000 Frauen weltweit. In Deutschland waren es etwa 1600 – halb so viele wie in den 1970er-Jahren. An diesem Rückgang sind die kostenlosen jährlichen Früherkennungsuntersuchungen für Frauen ab 20 Jahren maßgeblich beteiligt.

 

Eine spezifische HPV-Therapie gibt es nicht. Sowohl Zervixkarzinome als auch ihre Vorstufen werden chirurgisch entfernt.

 

HPV sind hochinfektiös und werden über Hautkontakt, meist bei Sexualverkehr, übertragen. Kondome können das Infektionsrisiko zwar reduzieren, eine Übertragung aber nicht gänzlich verhindern, da sie nicht alle potenziell betroffenen Hautpartien abdecken. Eine Impfung stellt derzeit die einzig verlässliche Präventivmaßnahme dar. In Deutschland wird daher die HPV-Impfung für Mädchen zwischen 12 und 17 Jahren vor dem ersten Geschlechtsverkehr empfohlen. Die verfügbaren Impfstoffe richten sich gegen HPV-Typ 16 und 18 (Cevarix®) und zusätzlich gegen HPV-Typ 6 und 11 (Gardasil®). HPV-Typ 16 und 18 sind für Frauen besonders gefährlich: Sie verursachen rund 70 Prozent aller Zervixkarzinome (4).

 

Hochrisikoformen von HPV produzieren zwei Proteine (E6 und E7), die direkt in die Zellproliferation eingreifen, indem sie Wachstumskontrollsysteme stören und die Apoptose von geschädigten Zellen verhindern. E6 bindet und inaktiviert das Tumorsuppressorprotein p53, das eine zentrale Rolle bei der Entstehung vieler Tumoren spielt. Das Ziel von E7 ist das Retinoblastom-Protein, dessen Aufgabe es ist, den korrekten Ablauf des Zellzyklus zu überwachen. Durch Bindung von E7 kann das Retinoblastom-Protein diese Funktion nicht mehr erfüllen, und es kommt zur unkontrollierten Vermehrung der Zellen (10).

 

Epstein-Barr-Virus: Befall von B-Zellen

 

Das zur Familie der Herpesviren gehörende Epstein-Barr-Virus (EBV) verbreitet sich über Tröpfcheninfektion. Schätzungsweise mehr als 90 Prozent aller Menschen sind infiziert. Häufig findet die Infektion bereits im Kindesalter statt und ist zunächst folgenlos. Als Jugendliche oder Erwachsene erkranken 30 Prozent der Infizierten am Pfeifferschen Drüsenfieber.

 

Das Virus persistiert lebenslang meist in B-Zellen. Wie bei anderen Viren auch, werden beim EBV Proteine und DNA zu neuen infektiösen Partikeln (Virionen) zusammengebaut, die die Zelle verlassen und neue Zellen infizieren (lytischer Lebenszyklus). Beim latenten Lebenszyklus verbleibt die virale DNA als ringförmiges Episom in den Zellen und wird mit diesen vermehrt. Die meisten B-Zellen sind relativ kurzlebig, wodurch die Existenz des Virus ständig bedroht ist. Jedoch treiben bestimmte virale Proteine die Entwicklung der B-Zelle zu einer B-Gedächtniszelle voran. Da Gedächtniszellen im Gegensatz zu den anderen Differenzierungsstadien der B-Zellen eine lange Lebensdauer haben, bilden sie das Langzeitreservoir für das Virus.

 

Die B-Zell-Differenzierung ist ein streng regulierter Prozess, bei dem unbrauchbare Zellen durch Apoptose eliminiert werden. Verschiedene Überlebenssignale, zum Beispiel der Kontakt mit dem Antigen, sind nötig, um dem Ausleseprozess zu entgehen. Bestimmte EBV-Proteine können diese Signale ersetzen, sodass die virusbefallene Zelle überlebt. Darüber hinaus aktivieren EBV-Proteine den Zellzyklus, was zu einer starken Vermehrung infizierter Zellen führt (11). Diese Prozesse können zur Entstehung von B-Zell-Lymphomen beitragen. Da EBV auch andere Zelltypen infizieren kann, ist das Virus an der Entstehung vieler anderer Tumore – insbesondere bei immungeschwächten oder -supprimierten Patienten – beteiligt (Tabelle 3).


Tabelle 3: EBV-assoziierte neoplastische Erkrankungen (1)

Erkrankungen (Auswahl) Prävalenz (prozentualer Anteil der Fälle mit nachgewiesenem Virus) 
B-Zell-Lymphome, zum Beispiel: Hodgkins Lymphom Burkitts Lymphom 40 bis 90 * 20 bis 100 ** 
T-Zell-Lymphome k. A. 
Epitheliale Karzinome: nasopharyngeale Karzinome Tumoren der Speiseröhre Magenkarzinome 80 bis 100 k. A. k. A. 
HIV-assoziierte Lymphome k. A. 
posttransplantationale lymphoproliferative Erkrankungen (PTLD) k. A. 

*) in Abhängigkeit vom Alter der Patienten und dem Entwicklungsstand des Wohnorts **) 100%: Burkitts Lymphom bei Kindern im südlichen Afrika HIV: humanes Immundefizienz-Virus; k. A.: keine Angaben; PTLD: post-transplant lymphopro­liferative disorder


Wirksame Therapien gegen EBV gibt es aktuell nicht; an einer Impfung wird mit Hochdruck gearbeitet. Von einem Impfstoff könnten beispielsweise Transplantationspatienten profitieren, denn etwa 10 Prozent entwickeln nach der Transplantation eine lymphoproliferative Erkrankung (PTLD: post-transplant lymphoproliferative disorder).

 

HHV-8 gefährlich bei Immunsuppression

 

Die Prävalenz des ebenfalls zu den Herpesviren gehörenden humanen Herpesvirus Typ 8 (HHV-8) liegt zwischen 50 Prozent im südlichen Afrika und 5 Prozent in Europa, Asien und Nordamerika. Das Virus wird über Speichel und andere Körpersekrete übertragen. Daher ist eine Mutter-zu-Kind-Übertragung möglich. In den westlichen Industrieländern findet man das Virus bevorzugt bei homosexuellen Personen mit häufig wechselnden Sexualpartnern. HHV-8 wird für eine Reihe neoplastischer Erkrankungen verantwortlich gemacht, zum Beispiel das Kaposi-Sarkom, bestimmte maligne Lymphome (primary effusion lymphoma) und die multizentrische Form des Morbus Castleman. Letzteres ist eine lymphoproliferative Erkrankung, bei der die Vermehrung von bestimmten B-Zell-Stadien (Plasmazellen) zu vergrößerten Lymphknoten führt.

 

Das Kaposi-Sarkom wurde erstmals Ende des 19. Jahrhunderts beschrieben, war aber bis zu Beginn der Aids-Epidemie extrem selten. HIV-infizierte Patienten haben ein tausendfach erhöhtes Risiko für dieses Karzinom. Charakteristisch sind multifokale, stark gefärbte Läsionen der Haut und Schleimhäute.

 

Das Genom von HHV-8 enthält zahlreiche Gene, deren Produkte das Wachstum und Überleben der Virus-befallenen Zellen beeinflussen. Dazu gehören Genprodukte, die die Funktion von p53 und des Retinoblastom-Proteins hemmen. Zudem trägt HHV-8 eine Reihe von Genen für Pendants zu menschlichen Wachstumsfaktoren und Zytokinen (Interleukin-6 und Vascular endothelial growth factor, VEGF). Wenn infizierte Zellen diese viralen Proteine produzieren, beschleunigen diese über Bindung an die entsprechenden Rezeptoren auf den gleichen Zellen (autokrine Regulation) die Zellteilung und fördern so die Tumorentstehung (12).

 

Bei den meisten gesunden Menschen hält das Immunsystem das Virus in Schach. Erst bei einer Schwächung der Immunabwehr (Aids, Immunsuppression nach Transplantationen) entstehen Tumoren. Daher hat die Bekämpfung von HIV durch eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) auch große Bedeutung für die Vermeidung eines Kaposi-Sarkoms. Ein Impfstoff ist noch nicht auf dem Markt.

 

Humanes T-lymphotropes Virus 1

 

Das humane T-lymphotrope Virus 1 (HTLV-1) ist ein Retrovirus: Nach Umschreibung seines aus Ribonukleinsäure (RNA) bestehenden Erbmaterials in DNA integriert es dieses in das Wirtsgenom. In dieser Form kann das Virus über Jahrzehnte in T-Zellen persistieren, ohne klinische Symptome auszulösen.

 

Schätzungsweise sind weltweit 15 bis 25 Millionen Personen mit HTLV-1 infiziert, am häufigsten in Teilen Japans, in Afrika, der Karibik und Südamerika. Als Hauptinfektionswege gelten die Mutter-zu-Kind-Übertragung beim Stillen, Kontakt mit infiziertem Blut und sexuelle Kontakte. In etwa 1 bis 2 Prozent der Fälle entwickelt sich entweder eine adulte T-Zell-Leukämie (ATL) oder eine Tropische Spastische Paraparese (neurodegenerative Erkrankung).

 

An der Transformation der T-Zellen im Rahmen der Tumorgenese sind zwei virale Proteine (Tax, HBZ) maßgeblich beteiligt, da sie in intrazelluläre Wachstumskontrollprozesse eingreifen. Im Gegensatz zu normalen T-Zellen proliferieren die T-Zellen bei einer ATL unabhängig von äußeren Wachstumssignalen (13). Wirksame antivirale Therapien und eine Impfung existieren nicht. Die prognostisch ungünstige ATL wird meist mit Zytostatika behandelt.

 

Was bringt die Zukunft?

 

Nach Ansicht vieler Wissenschaftler sind die Organismen, die aktuell als kanzerogen eingestuft werden, nur die Spitze des Eisbergs. Sie vermuten, dass zahlreiche weitere Erreger an der Entstehung von Krebs beteiligt sind (Tabelle 4) und dass zudem die bereits als kanzerogen eingestuften Organismen an der Entstehung weiterer Tumorentitäten ihren Anteil haben.


Tabelle 4: Weitere mögliche kanzerogene Organismen beim Menschen (Auswahl)

Gruppe Organismus Krebserkrankung 
Bakterien Salmonella spec. Gallenblasenkarzinom 
 Mycoplasmen Prostatakarzinom 
 Chlamydia pneumoniae Lungenkarzinom 
DNA-Viren Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV) Merkelzell-Karzinom 
 HPV-Stämme nicht melanozytärer Hautkrebs 
 Parasiten Cryptosporidium parvum 

Als verdächtiger Kandidat wurde kürzlich das Merkelzell-Polyoma-Virus identifiziert, das wahrscheinlich der Hauptverursacher des Merkelzell-Karzinoms, einem seltenen Hauttumor, ist (Inzidenz 0,6/100 000/Jahr). Darüber hinaus verdichten sich die Anzeichen, dass manche Hochrisiko-HPV-Stämme zusammen mit UV-Exposition für die Entstehung des nicht melanozytären Hautkrebses verantwortlich sind. Die Zusammensetzung der Darmflora scheint das Darmkrebsrisiko zu beeinflussen. Als Pathomechanismus werden chronische Infektionen vermutet, die von bestimmten Bakterien ausgelöst werden.

 

Die Behandlung von chronischen Entzündungen und Tumoren ist häufig langwierig und kostspielig und belastet den Patienten. Zudem ist sie meist wenig erfolgreich. Daher stehen infektionsprophylaktische Maßnahmen klar im Fokus der medizinischen Forschung. Beispielsweise kann die Verbesserung der Hygienestandards in weniger entwickelten Ländern dazu beitragen, die dort hohen Infektionsraten zu verringern. Allerdings verbreiten sich viele kanzerogene Organismen über Infek­tionswege, die kaum oder gar nicht zu unterbrechen sind. Einen besseren Schutz bieten Impfungen. Aktuell sind diese aber nur für HPV und HBV auf dem Markt.

 

Die meisten Menschen, die einen potenziell kanzerogenen Organismus in sich tragen, entwickeln zeitlebens keinen infektionsbedingten Tumor. Die Pathomechanismen sowohl aufseiten des Wirts als auch des Pathogens zu erforschen, eröffnet möglicherweise weitere Ansatzpunkte zur Prophylaxe von infektiös bedingten Tumoren. /


Literatur

  1. de Martel, C., et al., Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. Lancet Oncol. 13 (2012) 607-615.
  2. Hanahan, D., Weinberg, R. A., Hallmarks of Cancer: The next Generation. Cell 144 (2011) 646–674.
  3. Parkin, D. M., et al., Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J. Clin. 55 (2005) 74–108.
  4. De Flora, S., Bonanni, P., The prevention of infection-associated cancers. Carcinogenesis 32 (2011) 787–795.
  5. Wroblewski, L. E., Peek, R. M. jr., Wilson, K. T., Helicobacter pylori and Gastric Cancer: Factors That Modulate Disease Risk. Clin. Microbiol. Rev. 23 (2010) 713–739.
  6. Fischer, W., et al., Strain-specific genes of Helicobacter pylori: genome evolution driven by a novel type IV secretion system and genomic island transfer. Nucleic Acids Res. 38 (2010) 6089–6101.
  7. Polk, D. B., Peek, R. M., Helicobacter pylori: gastric cancer and beyond. Nat. Rev. Cancer 10 (2010) 403–414.
  8. But, D. Y., Lai, C.-L., Yuen, M.-F., Natural history of hepatitis-related hepatocellular carcinoma. World J. Gastroenterol. 14 (2008) 1652–1656.
  9. Tan, Y. J., Hepatitis B virus infection and the risk of hepatocellular carcinoma. World J. Gastroenterol. 17 (2011) 4853–4857.
  10. Ganguly, N., Parihar, S. P., Human papillomavirus E6 and E7 oncoproteins as risk factors for tumorigenesis. J. Biosci. 34 (2009) 113–123.
  11. Sherif, A., et al., Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders. Human Pathol. 38 (2007) 1293–1304.
  12. Cai, Q., et al., Molecular Biology of Kaposi’s Sarcoma Herpesvirus and Related Oncogenesis. Adv. Virus Res. 78 (2010) 87–142.
  13. Kannian, P., Green, P. L., Human T Lymphotropic Virus Type 1 (HTLV-1). Molecular Biology and Oncogenesis 2 (2010) 2037–2077.
  14. Benamrouz, S., et al., Parasites and malignancies, a review, with emphasis on digestive cancer induced by Cryptosporidium parvum (Alveolata: Apicomplexa). Parasite 19 (2012) 101–115.

Die Autorin

Heidi Schooltink studierte Biologie an der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule in Aachen. Dort wurde sie 1992 am Institut für Biochemie der Medizinischen Fakultät mit einer Arbeit über den hepatischen Interleukin-6-Rezeptor promoviert. Danach arbeitete sie am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg über rekombinante Antikörper. Die Autorin ist Mutter von drei Kindern und seit 2002 als freiberufliche Wissenschaftsjournalistin und Lektorin tätig.

 

Dr. rer. nat. Heidi Schooltink, Theodor-Heuss-Weg 6, 24211 Schellhorn, E-Mail: hschooltink@aol.com


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Beitrag erschienen in Ausgabe 36/2012

 

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