Tumortherapeutika vor der Zulassung

Tyrosinkinaseinhibitoren und monoklonale Antikörper werden heute insbesondere auch im Kontext einer individualisierten Therapie klinisch geprüft. Charakteristisch für diese Wirkstoffe beziehungsweise deren therapeutischen Einsatz ist die Tatsache, dass vor dem Beginn einer Therapie entweder eine Genanalyse – zur Feststellung einer der jeweiligen Tumorerkrankung zugrundeliegende Genmutation- und/oder die vermehrte Expression eines Tumor-relevanten Proteins nachgewiesen werden muss. Eine solche Therapiestrategie stellt sicher, dass nur jene Patienten eines erkrankten Patientenkollektivs eine personalisierte Therapie mit hoher Erfolgsaussicht erhalten, die spezielle Mutations- oder Expressionsprofile in ihren individuellen Tumorzellen zeigen. In Analogie zu den seit Längerem eingesetzten Wirkstoffen wie Trastuzumab und Imatinib sowie kürzlich zugelassenen Wirkstoffen wie Pertuzumab, Crizotinib oder Vemurafenib, befindet sich eine Reihe weiterer Wirkstoffe in der Pipeline, welche personalisiert eingesetzt werden. Mit Dabrafenib steht nach dem bereits zugelassenen Vemurafenib ein weiterer Inhibitor der mutierten B-raf-V600E-Kinase vor der Zulassung. Ebenso wie Vemurafenib und Dabrafenib soll auch der Wirkstoff GSK1120212 zur Behandlung des metastasierenden Melanons eingesetzt werden. Der neue Wirkstoff wirkt als allosterischer Inhibitor der Kinasen MEK1 und 2, zwei Targets downstream von B-Raf. Nach Imatinib befindet sich mit Bosutinib ein weiterer Inhibitor der Bcr-Abl-Kinase in der klinischen Testung, welcher zusätzlich verschiedene Kinasen der Src-Familie inhibiert. Neben einer head-to-head-Phase-III-Studie mit Imatinib als Referenz, wurde im Februar eine New Drug Application (NDA) zur Zweitlinientherapie bei Bcr-Abl-positiver, chronisch myeloischer Leukämie eingereicht.

Ein neuartiger Ansatz stellt die Inhibition des c-MET-Rezeptors dar, welcher in c-MET-positivem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom eine Indikation findet. Der c-MET-Rezeptor wird durch den Hepatocyte growth factor (HGF) aktiviert und ist ein wichtiger Mediator von Wachstumsignalen. Er wird durch Tivantinib sowie den Antikörper Onartuzumab inhibiert. In zwei Studien werden die Wirkstoffe in Kombination mit Erlotinib verabreicht und neben dem c-Met-Status auch der EGFR-Mutationsstatus überprüft. Während bei Onartuzumab ein positiver c-Met-Status ein Einschlusskriterium war, wurde dieser in der Tivantinib-Studie erst nach Randomisierung erhoben. Bei CD22-positiver, akuter lymphoblastischer Leukämie, beziehungsweise Non-Hodgkin-Lymphomen wird das Antikörper-Konjugat Inotuzumab-Ozogamicin eingesetzt. Dieses stellt ein kovalentes Agens aus anti-CD22-Antikörper und cytotoxischer Calchicheamicin-Komponente dar und könnte dem kürzlich durch die FDA zugelassenen Brentuximab-vedotin folgen.

Neuer Angriffspunkt: Mitotischer Spindelapparat

Nach dem klinischen Erfolg des HER2/neu-Antikörpers Trastuzumab und den damit verbundenen Durchbruch in der Therapie des Mamakarzinoms, spielen HER-Rezeptorinhibitoren eine große Rolle in der pharmazeutischen Entwicklung. HER steht für human epidermial growth factor receptor und bildet mit 4 Subtypen eine Rezeptorfamilie: HER1 steht dabei synonym für den EGFR. HER-Rezeptorinhibitoren mit Aktivität gegen mehrere Subtypen der HER/EGFR-Rezeptorfamile werden aktuell in verschiedenen Indikationen, auch außerhalb des Krankheitsbildes HER2/neu-positives Mammakarzinom, evaluiert. Dies ist auf die hohe Beteiligung dieser Rezeptorfamilie bei einer Reihe von malignen Erkrankungen zurückzuführen.

Neratinib und Afatinib sind irreversible Tyrosinkinaseinhibitoren mit einer Selektivität für HER2/neu und EGFR in später Phase der klinischen Entwicklung. Beide Wirkstoffe ähneln in ihrem pharmakodynamischen Profil Lapatinib und sollen zukünftig in der Indikation HER2/neu-positives Mammakarzinom eingesetzt werden. Der Einsatz von Afatinib wird auch bei Kopf- und Nacken-Karzinom sowie beim nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom geprüft. Bei letztgenannter Indikation zeigte sich in der »LUX-Lung-1«-Studie (Phase IIb/III) zwar keine Verbesserung des Gesamt-Überlebens, jedoch eine Verdreifachung des progressionsfreien Überlebens sowie eine Verbesserung der Symptomatik. Mit Dacomitinib wird ein Tyrosinkinaseinhibitor der Subtypen HER1, HER2 und HER4 gegen nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom entwickelt, der insbesondere bei Erlotinib- oder Gefitinib-non-Respondern – aufgrund sekundärer Mutationen in der HER/EGFR-Familie – zur Anwendung kommen soll. Neben einem Monitoring des Mutationsstatus der Rezeptoren HER/EGFR wird ein therapiebegleitender Test auf KRAS-Mutationen eingesetzt, welcher eine prognostische Aussage über die mögliche Wirksamkeit einer anti-HER/EGFR-Therapie erlaubt.

Bei Ansätzen, deren Targets nicht (Rezeptor-)Tyrosinkinasen sind, zeigen sich einige innovative Ansätze, welche vor allem mit antiapoptotischen Signalwegen interferieren oder Zellteilung und -metabolismus beeinflussen. Mit den Wirkstoffen Rigosertib, Alisertib und Barasertib sind drei Moleküle in der Entwicklung, welche den Aufbau des mitotischen Spindelapparates hemmen und mit der Polo-like-Kinase 1 (Rigosertib), Aurorakinase A (Alisertib) und Aurorakinase B (Barasertib) jeweils unterschiedliche Targets adressieren (siehe dazu Abbildung). Die Indikationen der Phase-III-Studien sind akute myeloische Leukämie (Barasertib), peripheres T-Zell-Lymphom (Alisertib) sowie metastasierendes Pankreaskarzinom und das myelodysplastische Syndrom (Rigosertib).