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TITEL

 
Long-QT-Syndrom


Wenn das Herz aus dem Takt gerät

Von Lutz Hein

 

Das Long-QT-Syndrom ist eine seltene, aber potenziell lebensbedrohliche Störung der Erregungsbildung im Herzmuskel. Es kann erblich auftreten, aber auch durch etliche Pharmaka ausgelöst werden. Apotheker können dazu beitragen, das Risiko für die Patienten zu minimieren.

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Immer wieder werden etablierte Arzneistoffe wegen kardiotoxischer Nebenwirkungen, die in keinem Verhältnis zum erwarteten Nutzen stehen, vom Markt genommen. Manche neuen Wirkstoffe scheitern aufgrund dieser unerwünschten Wirkungen bereits in der klinischen Entwicklung. Oft handelt es sich bei der Kardiotoxizität um eine QT-Zeit-Verlängerung. Was verbirgt sich dahinter und wie gefährlich ist dieser Effekt?

 

Durch eine Hemmung kardialer Kalium-Kanäle ist die sogenannte QT-Zeit im Elektrokardiogramm verlängert, daher der Name »Long-QT-Syndrom« oder kurz LQT-Syndrom. Eine verlängerte QT-Zeit ist ein wichtiger Risikofaktor für die Auslösung von Herzrhythmusstörungen, die in seltenen Fällen zu Kammerflimmern und zum plötzlichen Herztod führen können. Daher werden neue Pharmaka heute schon während der präklinischen Entwicklung sehr eingehend auf ihr Risiko hin untersucht, die QT-Zeit zu verlängern. Etliche bereits zugelassene Pharmaka wie Astemizol oder Terfenadin wurden wegen eines nicht vertretbaren LQT-Risikos wieder vom Markt genommen. Ein »prominentes« Beispiel ist die Marktrücknahme des Hustenstillers Clobutinol im Spätsommer 2007.

 

Der Apotheker kann mithelfen, das Risiko für die Entstehung eines arzneimittelinduzierten LQT-Syndroms zu reduzieren, indem er potenziell riskante Interaktionen überprüft, Risikokonstellationen erkennt und hilft, Patienten über Warnsymptome aufzuklären.

 

Ionenströme in Herzmuskelzellen

 

Für die Pumpfunktion des Herzmuskels sind eine koordinierte Erregung und Kontraktion der Vorhöfe und Kammern erforderlich. Mindestens 100.000-mal am Tag fließen Ionen in die Herzmuskelzellen hinein und werden wieder hinaustransportiert, um das Herz zur Kontraktion anzuregen. Zwei Typen von Herzmuskelzellen können funktionell unterschieden werden. Zum einen sind dies Herzzellen, die regelmäßige Erregungen bilden und weiterleiten, zum anderen die für die Kontraktion zuständigen Zellen.

 

Im Sinusknoten, Atrioventrikular-(AV)-Knoten und den Purkinjefasern werden rhythmisch elektrische Signale generiert und im gesamten Herzen verteilt. Diese Zellen dienen der Reizbildung und Reizleitung. Die reizleitenden Zellen, insbesondere der Purkinjefasern, übertragen die Erregung auf die Zellen des Arbeitsmyokards in den Kammern. Diese Herzmuskelzellen sorgen für die Kontraktion und den Bluttransport im kleinen und im großen Kreislauf.

 

Grundlage für die regelmäßige Erregung der Herzmuskelzellen ist das Aktionspotenzial, das durch ein komplexes Zusammenspiel von Ionenströmen geregelt wird (Abbildung 1). Die Depolarisation der Herzmuskelzelle (Phase 0 des Aktionspotenzials) erfolgt durch den Einstrom von Natrium- und Calcium-Ionen. Die Repolarisation beginnt mit einer kurzen Phase, in der Kalium aus der Zelle herausströmt (Phase 1). Anschließend folgt die Plateau-Phase (2), in der langanhaltend Calcium-Ionen in die Zelle einströmen. Diese triggern die Freisetzung weiterer Calcium-Ionen aus den intrazellulären Speichern des sarkoplasmatischen Retikulums (SR). Nach etwa 100 Millisekunden schließen sich die Calcium-Kanäle, Calcium wird wieder zurück in die Speicher oder aus der Zelle heraus befördert und die Herzmuskelzelle erschlafft. Das Membranpotenzial kehrt durch die Öffnung von Kalium-Kanälen wieder in den Ausgangszustand zurück (Phase 3, Repolarisation) und verbleibt bis zur nächsten Erregung im Ruhezustand (Phase 4).




Abbildung 1: Aktionspotenzial von Herzmuskelzellen und EKG; in Rot: pathologische Prozesse


Die elektrischen Aktionen des Herzens können nicht nur auf zellulärer Ebene registriert werden. Mit einem empfindlichen Verstärker können sie auch auf der Körperoberfläche im Elektrokardiogramm (EKG) verfolgt werden (Abbildung 1, unten). Da die Erregung des Herzens vom Sinusknoten über die Vorhöfe und den AV-Knoten in die Kammern verläuft, können Ärzte diese Aktionen im EKG in ihrer zeitlichen Abfolge aufzeichnen. Die kleine P-Welle des EKG spiegelt die Erregung der Vorhöfe wider. Etwa 100 Millisekunden später folgen die QRS-Zacken als Zeichen der Erregungsausbreitung in den Herzkammern. Die Rückbildung der Erregung in den Kammern ist als T-Welle erkennbar.

 

Aus der Analyse des EKG kann der Arzt viele Informationen über die Herzfunktion gewinnen. Für das Risiko der Arrhythmiebildung ist vor allem die QT-Zeit wichtig. Sie ist der zeitliche Abstand vom Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T-Welle und wird im EKG als einfaches Maß für die Dauer der Repolarisation der Herzkammern gewertet (Abbildung 1). Diese Zeit vom Beginn der Erregungsausbreitung bis zum Ende der Erregungsrückbildung stellt die Systole der Herzkammern dar.




Abbildung 2: QT-Zeit-Verlängerung, Torsades-de-pointes-Arrhythmie und klinische Symptome

Lebensbedrohliche Torsaden

 

Eine Verlängerung der QT-Zeit kann viele Ursachen haben: Mutationen in kardialen Ionenkanal-Genen, Erkrankungen (Myokarditis, Herzinfarkt) sowie Pharmaka. In der Folge kann eine bestimmte Form einer ventrikulären Tachyarrhythmie auftreten, die sogenannte Torsade-de-pointes-Arrhythmie. Diesen Begriff kann man am besten als »Spitzenumkehr-Tachykardie« übersetzen. Die Abbildung 2 zeigt, im Vergleich zum normalen EKG, das typische Bild einer Torsade-de-pointes-Arrhythmie: Die Ausschläge des EKG drehen sich um die Nulllinie. In den meisten Fällen endet die Attacke nach wenigen Sekunden spontan. Dennoch kann der Patient diese Arrhythmie durch typische Beschwerden bemerken. Verstärktes Herzklopfen (Palpitationen), Herzrasen (Tachykardie), Schwindel oder Ohnmachtsanfälle (Synkopen) können auftreten. Im schlimmsten Fall gehen die Torsaden in Kammerflimmern über, das zum Ausfall der Pumpfunktion des Herzens führt und den plötzlichen Herztod auslösen kann.

 

Für die Entstehung von Torsaden sind wahrscheinlich frühe Nachdepolarisationen verantwortlich (Abb. 1, rote Markierung). Hierbei handelt es sich um einen Reiz, der während der Repolarisationsphase (Phase 3 des Aktionspotenzials) auf eine Zelle trifft, die Reizschwelle überschreitet und eine ventrikuläre Extrasystole auslöst. Im EKG verschiebt sich die T-Welle und damit das QT-Intervall. Besonders empfänglich für diesen Mechanismus sind Purkinje-Zellen und Myokardzellen in der Mitte der Wand des linken Ventrikels.

 

Die Verlängerung der QT-Zeit und Torsade-de-pointes-Arrhythmien können im EKG sowie an den typischen Symptomen der Tachykardie erkannt werden. Um Risikopatienten frühzeitig zu identifizieren, muss der Arzt die QT-Zeit im EKG bestimmen. In der Regel wird die QT-Zeit, zum Beispiel mithilfe der Bazett-Formel, auf eine Herzfrequenz von 60 Schlägen pro Minute korrigiert (QTc = QT/RR0,5). Die korrigierte QTc-Zeit sollte bei Frauen nicht über 460 Millisekunden (ms) und bei Männern nicht über 440 ms liegen. QTc-Zeiten über 500 ms bergen ein hohes Risiko für die Entstehung von Arrhythmien.

 

Als Faustregel kann gelten: Wenn das QT-Intervall im Ruhe-EKG mehr als die Hälfte des Abstands zwischen zwei Herzschlägen einnimmt, sollte die QT-Zeit exakt bestimmt werden.

 

Angeborene Mutationen

 

LQT-Syndrome können zum einen als vererbbare Erkrankungen, zum anderen als erworbene, meist durch Arzneimittel hervorgerufene Arrhythmien auftreten. In genetischen Untersuchungen wurde festgestellt, dass Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle kodieren, zu vererbbaren, aber häufig asymptomatischen Formen der QT-Verlängerung führen können. Inzwischen wurden zehn verschiedene, genetisch bedingte Varianten des LQT-Syndroms beschrieben (5). Die Mutationen können nicht nur Kalium-, sondern auch Natrium- oder Calcium-Kanäle sowie Kanal-assoziierte Proteine betreffen und so die Repolarisationszeit verlängern.

 

Jedes Gen, das von Mutationen betroffen ist, wird getrennt klassifiziert, sodass zurzeit die erblichen Formen LQT1 bis LQT10 unterschieden werden. Für jedes Gen wurden bisher zahlreiche verschiedene Mutationen gefunden. Offenbar treten immer wieder neue spontane Mutationen in den Ionenkanälen auf, die durch diverse Veränderungen der Aminosäuresequenz zu einer Funktionseinschränkung der Kanäle führen. Das erschwert die exakte genetische Diagnose eines erblichen LQT-Syndroms sehr. Bei einem klinischen Verdacht müssen alle infrage kommenden Gene komplett durchsequenziert werden. Ein einfacher und schneller Gentest ist nicht in Sicht.

 

Schätzungen gehen davon aus, dass ein Mutationsträger pro 2000 Menschen auftritt. Zum Glück manifestiert sich das Syndrom klinisch nur bei sehr wenigen Menschen, in der Regel im Alter unter 40 Jahren. Wichtig ist jedoch, dass Menschen mit angeborenen LQT-Formen empfindlicher auf arzneimittelinduzierte Störungen des Herzrhythmus reagieren. Ähnliche Mutationen wie beim Long-QT-Syndrom wurden auch als Ursache für bestimmte Formen des plötzlichen Kindstods identifiziert. Auch hier gilt: Ein einfacher Gentest, der das Risiko für den plötzlichen Kindstod aufgrund schwerer Rhythmusstörungen voraussagt, ist zumindest bisher nicht verfügbar.

 

Nicht jeder Träger einer entsprechenden Mutation entwickelt automatisch schwere Herzrhythmusstörungen. Ebenso löst nicht jede arzneimittelinduzierte Verlängerung der QT-Zeit Arrhythmien aus. Die allermeisten Patienten bleiben symptomlos. Warum?

 

An der Repolarisation des Aktionspotenzials in Herzmuskelzellen sind mehrere Arten von Ionenkanälen beteiligt; Kalium-Kanäle tragen hier die Hauptverantwortung. Der Kalium-Auswärtsstrom, der zur Repolarisation der Herzmuskelzellen führt, fließt durch verschiedene Kalium-Kanäle, die jeweils von unterschiedlichen Genen kodiert werden. Fällt ein Kanal durch Genmutation oder arzneimittelinduzierte Hemmung aus, wandern die Ionen in der Regel durch die anderen Kanäle aus der Zelle aus. Es existiert also eine »Repolarisationsreserve«. Erst wenn diese erschöpft ist, steigt die Wahrscheinlichkeit für die Auslösung von Torsade-de-pointes-Arrhythmien.

 

Eine kausale Therapie steht für die erblichen Formen des LQT bislang nicht zur Verfügung. Vor allem Patienten mit einem Typ-1-LQT sprechen gut auf Betablocker an. Bei sehr langer QTc-Zeit (> 500 ms) wird ein implantierbarer Schrittmacher oder Defibrillator empfohlen. Außerdem kann man den Patienten raten, körperlichen und emotionalen Stress möglichst zu meiden, um Tachykardien zu vermeiden.

 

Arzneimittel als Auslöser

 

Eine Vielzahl von Arzneistoffen kann zu einer Veränderung der QT-Zeit im EKG führen. Dies wurde erstmalig bei dem Antiarrhythmikum Chinidin entdeckt. Bereits in den 1920er-Jahren wurden Synkopen nach der Einnahme von Chinidin beschrieben. Allerdings wurde erst 40 Jahre später erkannt, dass diese Synkopen mit einer Verlängerung der QT-Zeit und ventrikulären Tachyarrhythmien einhergehen. Inzwischen ist bekannt, dass Antiarrhythmika, vor allem die Pharmaka der Klassen III, IA und IC, die Repolarisation hemmen und ein arzneimittelinduziertes LQT auslösen können.


Tabelle 1: Pharmaka, die eine Verlängerung der QT-Zeit bewirken können; nach (1)

Indikationsgruppe Wirkstoffe (Beispiele) 
Herz-Kreislauf-Medikamente Adrenalin, Dobutamin, Dopamin, Ephedrin, Indapamid, Isradipin, Midodrin, Noradrenalin 
Antiarrhythmika Amiodaron, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Sotalol 
ZNS-Pharmaka Amitriptylin, Chloralhydrat, Citalopram, Chlorpromazin, Clomipramin, Doxepin, Felbamat, Fluoxetin, Flupentixol, Galantamin, Haloperidol, Imipramin, Levomepromazin, Lithium, Methadon, Methylphenidat, Nortriptylin, Olanzapin, Paroxetin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Sertralin, Thioridazin, Tizanidin, Trimipramin, Venlafaxin 
Magen-Darm-Mittel Cisaprid, Dolasetron, Domperidon, Granisetron, Octreotid, Ondansetron, Sibutramin 
Asthmamittel Salbutamol, Salmeterol, Terbutalin 
Antibiotika Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Ofloxacin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol 
Virustatika Amantadin, Foscarnet 
antiparasitäre Mittel Chinidin, Chloroquin, Mefloquin, Pentamidin 
Antimykotika Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol 
andere Wirkstoffe Alfuzosin, Phenylephrin, Pseudoephedrin, Tacrolimus, Tamoxifen, Vardenafil 

Aber auch zahlreiche Pharmaka, die nicht primär am Herzen angreifen, wie Psychopharmaka, Antihistaminika, Antiinfektiva, Antimalariamittel und Methadon, können ebenfalls die QT-Zeit verlängern. Eine Auswahl zeigen die Tabellen 1 und 2. Komplette Listen des Arizona CERT (Center for Education and Research on Therapeutics) finden sich unter www.qtdrugs.org oder www.torsades.org. Hier werden die Arzneistoffe auch nach ihrem Risiko, ein Long-QT-Syndrom zu induzieren, klassifiziert. Neben Substanzen, die ein bekanntes Risiko für Torsade-de-pointes-Arrhythmien bergen (Tabelle 1), gibt es viele Pharmaka, die mit geringerer Evidenz mit Long-QT assoziiert werden. Darüber hinaus existiert eine Liste von Arzneistoffen, die bei Patienten mit erblichem LQT-Syndrom als kontraindiziert eingestuft werden (Tabelle 2). Dazu zählen so breit eingesetzte Stoffe wie Amitriptylin, Chloroquin, Citalopram, Domperidon, Levofloxacin oder Ondansetron.


Tabelle 2: Arzneistoffe, die bei Risikopatienten kontraindiziert sind

Indikationsgruppe Wirkstoffe (Auswahl) 
Herz-Kreislauf-Medikamente Dobutamin, Nicardipin 
Antiarrhythmika Mexiletin 
ZNS-Pharmaka Amphetamin 
Antidepressiva, Antipsychotika Clozapin, Desipramin, Paliperidon, Pimozid, Ziprasidon 
Antibiotika Roxithromycin, Telithromycin 
Virustatika Atazanavir 
Antiparasitäre Mittel Halofantrin 
Anti-Tumormittel Arsentrioxid, Lapatinib, Nilotinib, Sunitinib 
Andere Wirkstoffe Atomoxetin, Levomethadon, Octreotid, Sibutramin, Solifenacin, Tizanidin, Tolterodin 

Quelle: www.qtdrugs.org, 2008


Den meisten dieser arzneimittelinduzierten LQT-Syndromen liegt ein gemeinsamer Mechanismus zugrunde: Die Pharmaka hemmen den HERG-Kanal (HERG: human ether-a-go-go-related gene), der den Hauptanteil des IKr-Stroms während der kardialen Repolarisation leitet (Abbildung 3). Während der Repolarisationsphase strömen Kalium-Ionen durch verschiedene Kalium-Kanäle aus der Herzmuskelzelle heraus und helfen dadurch, das Membranpotenzial wieder in den Ruhezustand zu bringen. Die Kalium-Ströme, die in dieser Phase fließen, werden nach ihrer Aktivierungsgeschwindigkeit eingeteilt. Vor allem der schnelle IKr-Strom (r: »rapid«) ist essenziell für die Repolarisation. Mutationen im IKr-Gen führen zum genetisch bedingten LQT2-Syndrom.




Abbildung 3: Kardiale HERG-Kalium-Kanäle als Bindungspartner für Pharmaka


HERG-Kanäle sind zudem offenbar besonders empfindlich für Arzneistoffe. Innerhalb der Kanalpore können zahlreiche, chemisch nicht miteinander verwandte Substanzen andocken, blockieren damit den Kalium-Auswärtsstrom aus Herzmuskelzellen und verlängern somit die QT-Zeit. Schon während der präklinischen Entwicklung neuer Substanzen wird nach einer möglichen Kaliumkanal-blockierenden Wirkung gefahndet.

 

Die Häufigkeit, mit der ein LQT ausgelöst wird, variiert stark zwischen einzelnen Pharmaka. Immerhin 2 bis 9 Prozent aller Patienten, die mit Chinidin behandelt werden, entwickeln arzneimittelinduzierte Torsade-de-pointes-Arrhythmien. Am anderen Ende des Spektrums stehen Arzneistoffe, die nur eine relativ geringe Verlängerung der QT-Zeit bewirken und deshalb diese Arrhythmien nur sehr selten auslösen. Dazu zählen zum Beispiel Terfenadin und Clobutinol. Therapeutische Dosen von Terfenadin verlängern die QTc-Zeit im Mittel nur um 6 ms. Daher stellt sich die Frage, ob einzelne Patienten möglicherweise ein besonders hohes Arrhythmie-Risiko tragen.

 

Bei 5 bis 10 Prozent der Patienten, die arzneimittelinduzierte Torsaden entwickelten, konnten Mutationen in Ionen-Kanälen identifiziert werden, die den erblichen LQT-Mutationen entsprechen. Das bedeutet, dass einige Patienten mit arzneimittelinduzierten Torsaden ein vorher nicht erkanntes erbliches LQT-Syndrom haben. Diese Menschen sind wahrscheinlich besonders empfindlich für die Entwicklung von LQT-Arrhythmien. Die Mutationen in kardialen Ionenkanälen verteilen sich über ein weites funktionelles Spektrum. Manche genetischen Varianten fallen nie auf, andere bergen ein erhöhtes Risiko und können zum Beispiel bei Einnahme von LQT-Pharmaka Arrhythmien auslösen. Einige DNA-Varianten schließlich können schon allein ein LQT-Syndrom auslösen. Arzneimittel wurden bisher nicht als Auslöser für diese DNA-Mutationen bei LQT-Syndromen identifiziert.

 

Bisher ist es auch nicht gelungen, genetische Varianten, die ein LQT-Risiko bergen, durch einen einfachen Gentest zu identifizieren, denn viele Mutationen treten neu auf, sind also »persönliche« Genvariationen. Diese können nur durch eine komplette Sequenzierung aller infrage kommenden Gene aufgedeckt werden.

 

Antiarrhythmika an der Spitze

 

Am häufigsten treten die iatrogen ausgelösten Arrhythmien nach der Einnahme von Klasse-III-Antiarrhythmika auf. Die Kalium-Kanal-Blocker Amiodaron und Sotalol werden in den europäischen Pharmakovigilanzsystemen am häufigsten gemeldet (2). Unter Cisaprid hingegen entwickelte nur 1 von 120.000 behandelten Patienten Torsade-de-pointes-Arrhythmien.

 

Aus einer Untersuchung in Frankreich geht hervor, dass 11 Patienten pro 1 Million Einwohner pro Jahr mit einer LQT-Arrhythmie in ein Krankenhaus eingeliefert werden und somit eine Arrhythmie-Episode überlebt haben (4). Dem Schweizer Pharmakovigilanzsystem Swissmedic wurden 2002 und 2003 jeweils 22 beziehungsweise 23 Fälle gemeldet, was bezogen auf die 7,6 Millionen Einwohner in der Schweiz etwa in der gleichen Größenordnung liegt wie die Berichte aus Frankreich (1). Wahrscheinlich liegen die tatsächlichen Zahlen deutlich höher, da zumindest einige Torsade-Episoden in tödliches Kammerflimmern münden und deshalb von den Pharmakovigilanz-Systemen nicht erfasst werden können.

 

Individuelles Risiko beachten

 

Welche Patienten sind besonders gefährdet? Besondere Vorsicht sollten Ärzte und Apotheker bei folgenden Konstellationen walten lassen:

 

Patienten, bei denen eine erbliche LQT-Mutation bekannt ist, sollten nur bei sehr dringlicher Indikation ein QT-verlängerndes Arzneimittel erhalten.
Patienten, die ein Pharmakon erhalten, das die QT-Zeit um mehr als 50 ms verlängert, zum Beispiel Sotalol, sollten nur im Krankenhaus oder unter EKG-Kontrolle eingestellt werden.
Bei Menschen mit anderen Risiko\-faktoren (Tabelle 3) sollten QT-verlängernde Medikamente möglichst vermieden werden.

 

Über 70 Prozent der iatrogen induzierten LQT-Arrhythmien betreffen Frauen. Wahrscheinlich haben Frauen eine geringere Repolarisationsreserve als Männer; ihre QTc-Zeit ist schon unter Ruhebedingungen etwas länger als die von Männern.

 

Auch in der Apotheke kann effektiv nach Risikofaktoren für diese unerwünschte Arzneimittelwirkung gesucht werden. Der Apotheker und sein Team sollten potenziell gefährdete Patienten gezielt darüber aufklären. Besonders zu bedenken sind alle Umstände, bei denen Patienten eine Hypokaliämie entwickeln können. Dies kann beispielsweise bei einer Gastroenteritis mit Erbrechen oder Diarrhö sowie bei jeder neu eingeleiteten Diuretika-Therapie der Fall sein. Ebenso sind pharmakokinetische Interaktionen mit dem Metabolismus QT-verlängernder Medikamente zu beachten. Hier seien nur die Wechselwirkungen mit dem CYP3A4-gesteuerten Metabolismus durch Makrolide, Azol-Antimykotika, Amiodaron, Chinidin, Antidepressiva und antiretrovirale Arzneistoffe erwähnt.

 

In der Regel hängt die QT-Verlängerung von der Dosis des auslösenden Pharmakons ab. Überdosierung oder Erhöhung der Plasmaspiegel durch Hemmung des Arzneistoffabbaus steigern das Risiko für QT-induzierte Arrhythmien.

 

Auch die nicht-verschreibungspflichtige Medikation eines Patienten sollte beachtet und gezielt erfragt werden. Allerdings gibt es kaum OTC-Arzneimittel, die eine (bekannte) LQT-Gefahr bergen. Bei manchen apothekenpflichtigen Antiallergika, zum Beispiel Clemastin, Loratadin und Cetirizin, werden in den Fachinformationen als sehr seltene Nebenwirkungen Palpitationen, Tachykardie oder Synkopen genannt; dies gilt auch für die Enantiomeren Desloratadin und Levocetirizin, die aber der Verschreibungspflicht unterliegen (Rote Liste 2008).

 

Arzneistoffe mit Arrhythmierisiko verschwinden bei negativer Nutzen-Risiko-Bewertung rasch vom Markt. So wurde das Antitussivum Clobutinol Ende 2007 nach über vier Jahrzehnten therapeutischen Einsatzes wegen QT-Arrhythmien vom Markt genommen. War dies gerechtfertigt? Clobutinol kann unter anderem kardiale Kalium-Kanäle blockieren, das Aktionspotenzial verlängern und dadurch ein LQT auslösen (3). Zwar sind bisher nur einzelne Fälle mit gesicherter Kausalität beschrieben worden. Da diese Nebenwirkung aber potenziell sehr gefährlich, sogar tödlich sein kann und es besser verträgliche Antitussiva gibt, erscheint die Marktrücknahme der Substanz konsequent.

 

Das Risiko verringern

 

Zunächst einmal ist bei jedem Patienten zu prüfen, ob anstelle eines QT-verlängernden auch ein QT-neutrales Medikament mit gleicher therapeutischer Wirksamkeit eingesetzt werden kann. In jedem Fall sollte der zu erwartende Therapieerfolg deutlich größer sein als das Risiko, eine, wenn auch sehr seltene, Arrhythmie auszulösen. Risikofaktoren (Tabelle 3) sollten erfasst werden. Apotheker können Wechselwirkungen gleichzeitig applizierter Medikamente überprüfen und bei Verdacht mit dem verordnenden Arzt Rücksprache halten. Vor Beginn einer Therapie mit QT-verlängernden Arzneistoffen sollten Arzt und Apotheker den Patienten über die Symptome einer Arrhythmie sowie über Zustände, die eine Hypokaliämie auslösen können, informieren und beraten.


Tabelle 3: Risikofaktoren für die Entwicklung eines arzneimittelinduzierten LQT-Syndroms; nach (5)

Risikofaktor Beispiel 
patientenindividuell weibliches Geschlecht
Vorliegen einer genetischen LQT-Form
Verlängerung der QT-Zeit im EKG > 460 ms bei Frauen, > 440 ms bei Männern 
kardiovaskuläre Erkrankung Bradykardie, AV-Block, Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie, Herzinfarkt 
andere Erkrankungen  Niereninsuffizienz (relevant bei ungenügender Dosisanpassung renal elimierter Pharmaka)
Anorexie 
Elektrolytstörung Hypokaliämie, zum Beispiel bei Einnahme von Diuretika, hohem Lakritzverzehr, durch Erbrechen und Diarrhö
Hypomagnesiämie, Hypocalciämie 
Arzneitherapie Digitalistherapie
hohe Dosen oder Kombination von QT-verlängernden Pharmaka
rasche intravenöse Infusion von QT-verlängernden Pharmaka 

Schließlich sollte auch bei Patienten, die keine besonderen Risikofaktoren haben, die zeitgleiche Applikation von zwei oder mehr QT-verlängernden Arzneistoffen vermieden werden. Dies bedeutet, dass zum Beispiel Patienten, die dauerhaft Psychopharmaka einnehmen, keine Makrolid-Antibiotika bekommen sollten. Ebenso ist zu vermeiden, dass QT-verlängernde Arzneistoffe wie Fluoxetin oder Methadon gleichzeitig mit Hemmstoffen ihres CYP-vermittelten Abbaus, zum Beispiel Makroliden, Azol-Antimykotika oder Grapefruitsaft, eingenommen werden.

 

Wenn Risikopatienten konsequent identifiziert, mögliche Interaktionen vermieden und die Patienten über die Warnsymptome aufgeklärt werden, sollte es gelingen, eine potenziell bedrohliche arzneimittelinduzierte Long-QT-Arrhythmie zu verhindern. Dies ist eine wichtige Aufgabe für Ärzte und Apotheker zum Wohl der Patienten.


Literatur

  1. Ariel, H., et al., Molecular and clinical determinants of drug-induced long QT syndrome: an iatrogenic channelopathy. Swiss Med. Wkly. 134 (2004) 685-694.
  2. Aström-Lilja, C., et al., Drug-induced torsade de pointes: a review of the Swedish pharmacovigilance database. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 17 (2008) 587-592.
  3. Bellocq, C., et al., A common antitussive drug, clobutinol, precipitates the long QT syndrome 2. Mol. Pharmacol. 66 (2004) 1093-1102.
  4. Molokhia, M., et al., Case ascertainment and estimated incidence of drug-induced long-QT syndrome: study in Southwest France.
    Br. J. Clin. Pharmacol. 66 (2208) 386-395.
  5. Roden, D. M., Clinical practice. Long-QT syndrome. N. Engl. J. Med. 358 (2008) 169-176.
  6. Sanguinetti, M. C., Tristani-Firouzi, M., hERG potassium channels and cardiac arrhythmia. Nature 440 (2006) 463-469.

Der Autor

Lutz Hein studierte Humanmedizin in Kiel und wurde 1988 promoviert. Er arbeitete mehrere Jahre in der Abteilung für Pharmakologie der Universität Kiel sowie an der Stanford University, USA, bevor er 1996 als Wissenschaftlicher Assistent an das Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Uni Würzburg ging. 1999 erwarb er den Facharzttitel für Pharmakologie und Toxikologie und habilitierte sich im gleichen Jahr für diese Fächer. Von 2002 bis 2004 war Hein, seit 2003 auch Facharzt für Klinische Pharmakologie, als Professor für Pharmakologie in Würzburg tätig und hat seit November 2004 den Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikologie in Freiburg inne. Seine Forschungsschwerpunkte umfassen die Pharmakologie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Hypertonie, Herzinsuffizienz), transgene Modelle der Signaltransduktion und die molekulare Pharmakologie von adrenergen und Angiotensin-Rezeptoren.

 

 

Professor Dr. Lutz Hein

Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie - Abteilung II der Universität

Albertstraße 25

79104 Freiburg

lutz.hein(at)pharmakol.uni-freiburg.de


Außerdem in dieser Ausgabe...

Beitrag erschienen in Ausgabe 10/2009

 

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