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Wie funktionieren Corona-Impfstoffe? 

Covid-19-Impfungen könnten perspektivisch auch von Apothekern durchgeführt werden. Dabei wird es aber darauf ankommen, um was für eine Art von Impfstoff es sich handelt. Der Blick in die Pipeline zeigt: Wir werden es mit vielen unterschiedlichen Impfprinzipien zu tun bekommen, darunter vollkommen neue. Einen Überblick gab es beim ersten Vortrag der Fortbildungsreihe pharmacon@home.
Daniela Hüttemann
08.06.2020  16:48 Uhr

Mit Stand 2. Juni gibt es laut Weltgesundheitsorganisation 133 Impfstoffkandidaten gegen das neue Coronavirus SARS-CoV-2, davon zehn in der klinischen Entwicklung, informierten PZ-Chefredakteur Professor Dr. Theo Dingermann und Dr. Ilse Zündorf vom Institut für Pharmazeutische Biologie der Goethe-Universität Frankfurt am Main bei ihrem Vortrag zu »Covid-19: Immunologie und Impfstoffe«. Der Vortrag war am Sonntagabend Auftakt für die Online-Fortbildungswoche pharmacon@home. Derzeit werden viele verschiedene Impfstrategien verfolgt, deren Grundlagen sowie Vor- und Nachteile die beiden Immunologie-Experten vorstellten. Sie nannten dabei auch jeweils einige Beispiele aus der fortgeschrittenen Entwicklung. Viele Kandidaten nutzen dabei Techniken, die bislang noch bei keinem zugelassenen Impfstoff gegen andere Infektionskrankheiten eingesetzt wurden. 

Einen ganz klassischen Ansatz bilden die lebend-attenuierten Vakzinen, also klassische Lebendimpfstoffe, bei denen die Pathogenität des Virus dadurch abgeschwächt wurde, dass man es wiederholt unter suboptimalen Bedingungen in Tierzellen sich vermehren ließ. Ein bekannter Impfstoff ist die Mumps-Masern-Röteln-Vakzine. »Der Vorteil ist eine nachhaltige Immunreaktion mit B- und T-Zellantwort, aber das Verfahren ist sehr zeitaufwändig und muss streng geprüft werden«, erläuterte Zündorf. Während es für die erwähnten MMR-Viren hier lange sichere Zelllinien gibt, müssen diese für SARS-CoV-2 erst noch etabliert werden. Dabei greifen die Entwickler (Codagenix und das Serum Institute of India sowie die Griffith University und Indian Immunologicals) auf einen Trick zurück: Sie verändern die RNA des Virus so, dass die viralen Proteine suboptimal produziert werden. Dies erreichen sie dadurch, dass sie die Codons, also die drei Nukleotide, die die Aminosäure kodieren, gegen weniger benutzte Codons austauschen. »Wir wissen aber noch nicht, ob es funktionieren wird«, so Zündorf.

Die nächste Klasse bilden die Vakzinen mit inaktivierten Viren, bei denen die Viren zunächst in geeigneter Kultur gezüchtet und dann mit Formaldehyd modifiziert werden, wie dies auch bei FSME- und Hepatitis-A-Impfstoffen der Fall ist – ein altbekanntes und relativ sicheres Prinzip. »Hier ist der Vorteil, dass sie relativ schnell herstellbar sind und relativ viele Produktionsstandort für diese Technologie existieren«, erklärte die Pharmazeutische Biologin. Diese Vakzinen müssen zum Teil adjuvantiert werden. Da zahlreiche Antigene vorliegen, erfolgt zudem eine umfassende Immunantwort, allerdings überwiegend über die B-Zellen. Eine Überreaktion zeichne sich in den bislang vorliegenden Daten nicht ab. Vier Kandidaten aus China sind bereits in der Phase I/II.

Größte Gruppe: rekombinante Virusproteine

Die dritte Gruppe ist mit 46 Kandidaten groß und umfasst isolierte Virusproteine, die rekombinant hergestellt werden, erläuterte Dingermann. Dabei werden die Oberflächenproteine des Coronavirus verwendet, allen voran das Spike-Protein (S), aber auch das sogenannte Membran-Protein (M) sowie auch nur die Rezeptorbinde-Domäne des Spike-Proteins. »Auch diese Impfstoffe sind relativ leicht herstellbar, müssen aber adjuvantiert und mehrmals verabreicht werden«, so der PZ-Chefredakteur. Das Prinzip ist bekannt von der Hepatitis-B-Impfung. Sie lösen überwiegend eine B-Zell-Antwort aus. In Phase I/II befindet sich bereits der Kandidat von Novavax. Auch die Pharmariesen Sanofi und GSKarbeiten an so einem Impfstoff

Ähnlich funktioniert die vierte Gruppe, die virusähnlichen Partikel (VLP). Dabei werden virale Oberfächenproteine ebenfalls rekombinant hergestellt und in eine virusähnliche Struktur ohne Nukleinsäure verpackt, wie bei der HPV-Impfung. Die leeren Virushüllen simulieren dabei einen Virusangriff, sind aber nicht infektiös. »Diese Vakzinen sind relativ schwierig herzustellen, aber sie induzieren eine starke Immunantwort, wenn auch nur über die B-Zellen«, so Zündorf. Derzeit gibt es hier neun Impfstoffkandidaten in der Präklinik.

Verschiedene Vektoren in der Erprobung

Gruppe Fünf sind die replizierenden viralen Vektoren, die 16 Kandidaten umfasst. »Hier wird mit bereits gut erforschten Vektor-Plattformen gearbeitet«, so Dingermann. »Dabei nimmt man bekannte Viren und baut die genetische Information für das Spike-Protein von SARS-CoV-2 in das Genom der Viren (Vektoren) ein.« Als Vektoren dienen rekombinante Masern-, Influenza-, vesikuläre Stomatitis-Viren (VSV) und andere Viren.

Sie können die Körperzellen infizieren und sich darin vermehren, ohne eine Erkrankung zu provozieren, ähnlich wie ein Lebendimpfstoff. Daran arbeiten unter anderem das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) und das Institut Pasteur. »Das könnten sehr gute Impfstoffe werden«, glaubt Dingermann. Das Prinzip sei bereits gut erprobt bei SARS-CoV-1 und MERS-CoV, auch wenn es für diese Gruppe noch keinen zugelassenen Impfstoff gibt.

Ähnlich funktionieren die 18 Kandidaten der sechsten Gruppe, ebenfalls virale Vektoren, die sich jedoch nicht im menschlichen Körper replizieren können. »Dazu zählen die gut bekannten VektorenModifiziertes Vaccinia-Ankara-Virus (MVA), Adenoviren wie Ad26 und Ad5 sowie chimäre Schimpansen-Adenoviren (ChAdOx1)«, erläuterte Dingermann. Auch hier werde die genetische Information für das Spike-Protein eingebaut und die infizierten Zellen produzieren das Antigen.

Hier findet sich auch der einzige Impfstoff, der bereits in Phase IIb/3 erprobt wird: ChAdOx1 nCoV-19 von der Uni Oxford, Astra-Zeneca und dem Serum Institute of India, einer der weltgrößten Impfstoffproduzenten. »Die sind so zuversichtlich, dass sie bereits massenhaft produzieren«, so Dingermann. Neuesten Medienberichten zufolge sollen es zwei Milliarden Dosen sein. 

Last but not least: RNA- und DNA-Impfstoffe

Zündorf stellte die Gruppen sieben und acht vor: RNA- und DNA-Impfstoffe. Auch hier bauen die Unternehmen auf Plattform-Technologie auf, doch gibt es noch keine zugelassene Vakzine auf dieser Basis. Bei den 18 RNA-Impfstoffkandidaten werden die kodierende RNA für das Spike- oder andere virale Proteine gewissermaßen nackt oder verpackt in Lipidnanopartikel beziehungsweise Liposomen in den Muskel injiziert. Die RNA dringt dann in die Körperzellen ein und führt zur körpereigenen Antigenproduktion, was eine umfassende Immunantwort auslösen soll, wie erste Tests andeuten.

In Phase I/II befinden sich die Kandidaten von Moderna und dem US-Institut NIAID sowie des Mainzer Unternehmens BioNTech mit Fosun Pharma und Pfizer, die in Deutschland läuft. Ebenfalls in diese Klasse, aber noch in der Präklinik gehört der Kandidat des Tübinger Unternehmens CureVac. »Das ist eine tolle Idee, es bleibt abzuwarten, wie gut die Immunreaktion ausfallen wird und wie lang sie anhält«, resümierte Zündorf.

Während RNA offenbar gut über eine einfache Injektion in die Zellen gelange, sei dies bei DNA schwieriger. Die Firma Inovio Pharmaceuticals geht hier daher einen anderen Weg: Sie hat einen Elektroporator mitentwickelt, bei dem die DNA mittels Mikronadeln und einem kurzen Puls eines Entladungsstroms zwischen zwei Elektroden in den Muskel gebracht wird. Dieser Kandidat wird bereits in Phase I getestet. Zehn weitere DNA-Vakzinen befinden sich in der Präklinik. 

Plan B und der Fahrplan

Bei aller moderner Technologie habe man noch einen ziemlich genau hundert Jahre alten Plan B in der Hinterhand, so Dingermann: den heute noch verwendeten Tuberkulose-Lebendimpfstoff BCG. Er enthält Bacille Calmette-Guérin (BCG), ein attenuiertes Mycobacterium bovis. »In Deutschland wird er nicht mehr zur Prävention der Tuberkulose verimpft, aber zur Immunstimulation und Abtötung von Tumorzellen bei Blasen- und Darmkrebs verwendet«, erklärte der emeritierte Pharmazieprofessor. BCG erleichtert die MHC-abhängige Antigenpräsentation und führt zu einer verstärkten Immunreaktion des unspezifischen Immunsystems.

Noch ist nicht endgültig geklärt, ob Menschen, die den Impfstoff zur Tuberkulose-Prävention erhalten haben, ein niedrigeres Infektionsrisiko für das Coronavirus oder einen leichteren Verlauf der Covid-19-Erkrankung haben, auch wenn es erste Hinweise darauf gibt. Aufgrund der mangelnden Evidenz sowie befürchteter Lieferengpässe für die zugelassenen Indikationen warnte erst kürzlich das Paul-Ehrlich-Institut vor einem Off-Label-Einsatz von BCG-Impfstoffen als Covid-19-Vakzine.

Zum Schluss fragten die Zuschauer unter anderem, wann mit ersten Zulassungen zu rechnen sei. »Darüber lässt sich nur spekulieren, aber ich bin Optimist und hoffe bereits auf den Herbst«, antwortete Dingermann. Allerdings sei damit zu rechnen, dass zunächst wenig Impfdosen bereitstehen, die prioritär an medizinisches Personal und andere Risikogruppen verimpft werden sollten. Im Laufe des kommenden Jahres könnte großflächig geimpft werden. »Die Zeit bis dahin müssen wir so durchstehen«, so Dingermann.

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