Wie die Osteoporose-Therapie heute aussieht

Die Osteoporose ist eine unterschätzte systemische Skeletterkrankung, die durch eine verminderte Knochenmasse und eine Verschlechterung der Mikroarchitektur des Knochengewebes das Risiko für Frakturen steigert. Definitionsgemäß liegt eine Osteoporose vor, wenn durch DXA (dual-energy x-ray absorptiometry)-Messungen an der Lendenwirbelsäule und am proximalen Femur gezeigt wird, dass die Knochenmineraldichte um 2,5 Standardabweichungen (SD) unter dem statistischen Mittelwert gesunder prämenopausaler Frauen liegt (T-Score) (1).

Rund sechs Millionen Menschen sind in Deutschland an Osteoporose erkrankt, wobei vor allem Frauen nach der Menopause betroffen sind. Aber auch andere Menschen, zum Beispiel bei einer Langzeittherapie mit Glucocorticoiden, zählen zu den Betroffenen. Zwischen 1995 und 2010 nahm die Zahl der Patienten in Deutschland mit mindestens einem Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Hüftfraktur von 99.146 auf 128.240 zu (2). Mit Blick auf die pharmazeutische Betreuung von Osteoporose-Patienten sollten Apotheker vertieft Bescheid wissen, wann, wie und welche Arzneistoffe leitlinienkonform zur Prävention und Therapie eingesetzt werden.

Das Frakturrisiko ist bei Osteoporose durch verschiedene veränderbare und nicht veränderbare Faktoren erhöht. Zu den allgemeinen veränderbaren Risikofaktoren mit hoher Relevanz zählen Stürze, Immobilität, Rauchen, übermäßiger Alkoholkonsum, Untergewicht und Vitamin-D-Mangel.

Nicht veränderbare Risikofaktoren sind Lebensalter, Geschlecht, frühere Osteoporose-assoziierte Frakturen und proximale Femurfrakturen bei Vater und Mutter. Darüber hinaus erhöhen verschiedene Grunderkrankungen und bestimmte Arzneistoffe das Risiko für osteoporotische Frakturen (Kasten 1) (1). Bei Patienten, die frakturbegünstigende Arzneistoffe einnehmen, sollten Arzt und Apotheker regelmäßig Risiko und Nutzen abschätzen.

Calcium und Vitamin D liefern wichtige Beiträge für die Knochengesundheit. Zudem ist ein Vitamin-D-Mangel ein gesicherter Risikofaktor für Stürze, Knochenabbau und Frakturen bei Über-65-Jährigen. Aktuelle Studiendaten und Metaanalysen zur Calcium- und Vitamin-D-Supplementation haben allerdings bei Ärzten, Apothekern und Patienten zu Verunsicherung und zum Hinterfragen von Richtlinien geführt, unter anderem weil die Grundregel gekippt wurde, wonach die Calcium-Supplementation in jedem Fall sinnvoll und angezeigt ist.

Noch vor einiger Zeit galt die Empfehlung, dass insbesondere ältere Personen zur Vorbeugung von Osteoporose-Frakturen mindestens 1.000 bis 1.200 mg Calcium pro Tag in Form von Supplementen zusätzlich zur täglichen Nahrung aufnehmen sollten. Der Nutzen einer solchen Supplementierung wurde nicht zuletzt durch zwei Metaanalysen neuseeländischer Forscher aus dem Jahr 2015 infrage gestellt (3, 4). Die Studienautoren folgerten aus ihren Ergebnissen, dass eine gesteigerte Calciumaufnahme nicht wesentlich mit der Knochendichte und dem Frakturrisiko assoziiert ist, weshalb sie bei knochengesunden Menschen keine Supplementierung mehr empfehlen.

Die Leitlinie des Dachverbands der Deutschsprachigen Wissenschaftlichen Osteologischen Gesellschaften (DVO) »Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern, 2017« trägt dieser Einschätzung Rechnung und unterscheidet beim Thema Calcium zwei Gruppen von Osteoporose-Patienten (1).

Für Patienten ohne spezifische Pharmakotherapie der Osteoporose wird eine Zufuhr von 1.000 mg Calcium täglich ausschließlich mit der Nahrung empfohlen. Eine Supplementierung sollte nur dann erfolgen, wenn die empfohlene Zufuhr mit der Nahrung nicht erreicht wird. Dies sollte im Bedarfsfall durch spezielle Fragebögen zur Ernährung überprüft werden. Eine Supplementierung mit 800 bis 1.000 Einheiten Vitamin D₃ täglich wird jedoch auch diesen Patienten empfohlen.

Aufgrund der Möglichkeit von Hypokalzämien unter einer antiresorptiven Therapie der Osteoporose ist eine ausreichende Versorgung mit Calcium und Vitamin D bei allen Patienten, die eine solche Medikation (zum Beispiel Bisphosphonate, Denosumab) erhalten, besonders wichtig. Vor allem bei parenteralen Antiresorptiva empfiehlt die aktuelle Leitlinie vor einer Anwendung eine tägliche Gesamtzufuhr von mindestens 1.000 mg Calcium und eine ausreichende Versorgung mit Vitamin D, gegebenenfalls durch Vortherapie mit Calcium und Vitamin D, sicherzustellen (1).

Schwerer Vitamin-D-Mangel führt zur Beeinträchtigung des Skelettsystems, weshalb eine ausreichende Versorgung mit Vitamin D unerlässlich ist (Kasten 2). Die Definition des Vitamin-D-Mangels ist jedoch nicht präzise beziehungsweise umstritten, nicht zuletzt deshalb, weil die eingesetzten Labormethoden teils ungenau und vor allem nicht harmonisiert sind. Einigkeit gibt es dahingehend, dass ein 25-OH-Vitamin-D-Spiegel unter 12 ng/ml als behandlungsbedürftig gilt. Dagegen werden Werte über 20 ng/ml in der Regel als ausreichend angesehen, weshalb keine Substitution notwendig ist.

Für eine spezifische Osteoporose-Therapie sollten bevorzugt Arzneimittel eingesetzt werden, die die Frakturrate nachweislich senken. Mit Stand Frühjahr 2020 stehen mehrere Arzneistoffe zur Verfügung, die entweder überwiegend die Osteoklasten-Aktivität hemmen oder osteoanabol wirken. Zu den antiresorptiven Arzneistoffen mit Hemmung der Osteoklasten-Aktivität zählen die Bisphosphonate, Denosumab, Raloxifen und Estrogene. Sie bewirken eine Reduktion des Knochenremodellings und einen Anstieg der Knochendichte. Zu den osteoanabolen Arzneistoffen gehört neben Teriparatid auch der kürzlich in Europa zugelassene monoklonale Antikörper Romosozumab.

Bisphosphonate sind metabolisch stabile Analoga des Diphosphat-Ions, deren klinisch-pharmakologische Erforschung in den 1970er-Jahren begann. Alendronat, Ibandronat, Risedronat und Zoledronsäure gehören zur Klasse der stickstoffhaltigen (basischen) Bisphosphonate. Sie haben eine hohe Affinität zur anorganischen Komponente der Knochen (Hydroxylapatit), was insbesondere der Hydroxylgruppe am zentralen C-Atom geschuldet ist. Etwa 30 bis 50 Prozent der Wirkstoffmenge, die in den systemischen Kreislauf kommt, wird am Knochen gebunden. Der Rest wird unverändert renal eliminiert. Basisch substituierte Bisphosphonate, die oral oder intravenös appliziert werden, induzieren die Apoptose von Osteoklasten über die Hemmung des Enzyms Farnesylpyrophosphat-Synthase, ein Schlüsselenzym des Mevalonsäure-Stoffwechsels. Dadurch wird die Synthese von Proteinen, die für die Osteoklasten-Funktion wichtig sind, gehemmt.

Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf die Knochen beruht auf ihrer hohen Affinität zum mineralisierten Knochen (bone targeting). Nach Einlagerung im Knochen werden Bisphosphonate durch die Bildung von Salzsäure an der Unterseite der Osteoklasten (lokal) in Lösung gebracht und von den Osteoklasten aufgenommen. Die lange Wirkdauer der Zoledronsäure wird auf ihre starke Bindung an Hydroxylapatit zurückgeführt.

Grundsätzlich gilt, dass eine Therapie mit einem Bisphosphonat abhängig vom individuellen Frakturrisiko gemeinsam mit dem Patienten nach drei bis fünf Jahren evaluiert werden sollte. Eine generelle Begrenzung der Therapiedauer auf diese Zeit besteht jedoch nicht.

Der selektive Estrogenrezeptormodulator (SERM) Raloxifen hat nahezu keine Effekte auf das Brustgewebe und die Gebärmutter, aber positive (estrogenartige) Wirkungen auf den Knochen. Auf zellulärer Ebene werden vor allem Osteoklasten inhibiert. In der MORE-Studie wurde gezeigt, dass Raloxifen das Risiko für das erstmalige Auftreten einer Wirbelkörperfraktur im Vergleich zu einer Kontrollgruppe nahezu halbiert (7). Oberschenkelfrakturen werden jedoch nicht signifikant beeinflusst.

Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität an den RANKL bindet (Receptor Activator of Nuclear factor-Kappa B Ligand). RANKL ist ein Protein aus der Familie der Tumornekrosefaktoren (TNF), das wesentlich an der Regulation des Knochenabbaus beteiligt ist. Denosumab hindert RANKL daran, seinen Rezeptor RANK auf der Oberfläche von Osteoklasten und deren Vorläuferzellen zu aktivieren. Durch die Unterbrechung der RANKL/RANK-Interaktion werden Bildung, Funktion und Überleben der Osteoklasten inhibiert und dadurch die Knochenresorption im kortikalen und im trabekulären Knochen vermindert.

Denosumab ist zugelassen zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit erhöhtem Frakturrisiko. Weitere Indikationen betreffen die Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit einer Hormonablation bei Männern mit Prostatakarzinom und erhöhtem Frakturrisiko sowie Knochenschwund bei systemischer Glucocorticoid-Langzeittherapie bei Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko. Denosumab wird in einer Dosis von 60 mg alle sechs Monate subkutan injiziert. Mit 49 Millionen DDD im Jahr 2018 gleicht es die Verordnungsabnahmen bei den Bisphosphonaten weitgehend aus.

Eine 2017 veröffentlichte Studie ergab einen nachhaltigen Knochendichtezuwachs während einer Therapiedauer von zehn Jahren mit einem anhaltend reduzierten Frakturrisiko (8). Allerdings war dieser Effekt nach Therapieende rasch reversibel. Innerhalb von wenigen Monaten nach Absetzen des Antikörpers wurden multiple Wirbelkörperfrakturen beobachtet. Daher ist im Anschluss an eine Therapie mit Denosumab eine weitere antiresorptive Therapie indiziert.

Die amerikanische Leitlinie empfiehlt bei postmenopausalen Frauen eine Überprüfung des Frakturrisikos nach fünf bis zehn Jahren. Bei hohem Risiko soll die Therapie fortgesetzt werden. Auch in Deutschland wird eine Nutzen-Risiko-Abwägung nach fünf oder mehr Jahren empfohlen; es gibt aber keine generelle zeitliche Begrenzung der Therapie.

Das aus 84 Aminosäuren bestehende Parathormon (PTH) ist der Hauptregulator des Calcium- und Phosphatstoffwechsels in Knochen und Niere. Teriparatid (rhPTH(1-34)) ist das aktive Fragment (1-34) des endogenen humanen Parathormons. PTH stimuliert die Knochenneubildung durch direkte Wirkung auf die knochenbildenden Zellen (Osteoblasten). Indirekt steigert es die intestinale Calciumabsorption, die tubuläre Calcium-Reabsorption und die renale Phosphatausscheidung.

Das Parathormon-Analogon kam 2003 in Deutschland auf den Markt, wurde aber in den letzten Jahren immer weniger verordnet. Es ist zugelassen zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und Männern mit hohem Frakturrisiko. Bei postmenopausalen Frauen wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz vertebraler und extravertebraler Frakturen, aber nicht von Hüftfrakturen nachgewiesen. Darüber hinaus ist Teriparatid zugelassen zur Behandlung der mit einer systemischen Glucocorticoid-Langzeittherapie assoziierten Osteoporose bei Erwachsenen mit hohem Frakturrisiko.

Die empfohlene Dosis ist einmal täglich 20 µg als subkutane Injektion in Oberschenkel oder Abdomen. Wichtig ist, dass der Patient die richtige Injektionstechnik kennt. Die maximale Therapiedauer ist wegen eines potenziellen Osteosarkom-Risikos auf 24 Monate beschränkt und sollte nicht wiederholt werden. Da der osteoanabole Effekt von Teriparatid nach Therapieende rasch reversibel ist, sollte anschließend ein Bisphosphonat oder Denosumab eingesetzt werden.

Romosozumab wurde 2020 zugelassen zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit manifester Osteoporose und deutlich erhöhtem Frakturrisiko. Der humanisierte monoklonale IgG2-Antikörper bindet und hemmt spezifisch das Glykoprotein Sklerostin. Dieses wird hauptsächlich von reifen Osteozyten produziert und dient der Regulation des Knochenstoffwechsels (in der Grafik oben).

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen bescheinigte Romosozumab im Juni einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen für Frauen mit Osteoporose nach den Wechseljahren (10).