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Immunseneszenz

Wie Coronaviren unsere Zellen altern lassen – und was sich dagegen tun lässt

Bei einer SARS-CoV-2-Infektion kann es zu einer überschießenden Immunaktivierung kommen. Die damit verbundene massive Zytokin-Freisetzung triggert schwere Covid-19-Verläufe oft stärker als die Infektion selbst. Eine Ursache könnte darin bestehen, dass durch die Infektion eine Alterung von Zellen induziert wird – ein potenzielles Arzneistofftarget?
Theo Dingermann
15.09.2021  14:30 Uhr

Wenn Zellen von Viren befallen werden, ist dies mit tiefgreifenden biologischen Veränderungen verbunden. Unter anderem werden die infizierten Zellen in einen Zustand zellulärer Seneszenz versetzt – sie altern vorzeitig. Dieser Zustand geht mit einem sogenannten Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) einher, der unter anderem durch die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, extrazellulärer matrixaktiver Faktoren und prokoagulatorischer Mediatoren charakterisiert ist.

Mit diesem Phänomen beschäftigten sich Wissenschaftler an der Berliner Charité, die die Ergebnisse ihrer Studien jetzt im Fachjournal »Nature« publiziert haben. Sie überprüften die Hypothese, dass eine Zellalterung mit einem massiven SASP bei Covid-19-Patienten eine Rolle spielt und entscheidend Organschäden und einen schweren Covid-19-Verlauf mit beeinflusst.

Die Wissenschaftler zeigen, dass SARS-CoV-2, wie auch andere Viren, tatsächlich in infizierten Zellen zelluläre Seneszenz als primäre Stressreaktion hervorruft (virusinduzierte Seneszenz , VIS). So ließen sich bei Covid-19-Patienten bekannte Seneszenzmarker in situ in der Atemwegsschleimhaut nachweisen, die bei Nicht-Covid-19-Kontrollen nicht gefunden wurden. Diese durch Infektion gealterten Zellen leiten eine lawinenartige Entzündungsreaktion ein, an deren Ende die Covid-19-typische Lungenentzündung steht.

VIS-Zellen in den oberen Atemwegen setzen eine Reihe von Zytokinen frei, die Makrophagen anlocken und aktivieren. Diese Immunzellen werden ebenfalls in einen seneszenten Zustand versetzt und schütten in SASP-ähnlicher Form Entzündungsstoffe aus. In der Folge wird in weiteren Zellarten, etwa den Endothelzellen der Blutgefäße der Lunge, eine sekundäre Seneszenz angestoßen.

Ferner ließ sich die Bildung neutrophiler extrazellulären Fallen (NET), also Netzwerke extrazellulärer Fasern, die hauptsächlich aus DNA von Neutrophilen bestehen, sowie die Aktivierung von Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren nachweisen. Zusammen wirkt dies systemisch und lokal prokoagulatorisch, was unter anderem das Risiko von Mikrothromben in der Lunge erhöht – ein charakteristisches Zeichen von Covid-19. »Offenbar ist das zelluläre Stressprogramm der Seneszenz ein sehr wichtiger Treiber eines Entzündungssturms, der eine Vielzahl charakteristischer Merkmale der Covid-19-Lungenentzündung, wie Gefäßschädigungen oder Mikrothrombosen, maßgeblich verursacht«, erklärt Dr. Soyoung Lee von der Charité, Erstautorin der Studie, in einer Mitteilung.

Senolytika im Tierversuch erfolgreich

Diese klaren Hinweise auf eine virusinduzierte Seneszenz von SARS-CoV-2 infizierten Zellen veranlassten die Wissenschaftler, über den Einsatz von sogenannten Senolytika, die gezielt seneszente Zellen beseitigen, nachzudenken. »Diese entzündliche Überreaktion frühzeitig mit spezifischen Wirkstoffen zu unterbrechen, hat in unseren Augen großes Potenzial, eine neue Strategie zur Behandlung von Covid-19 zu werden«, sagt Professor Dr. Clemens Schmitt, Direktor des Molekularen Krebsforschungszentrums an der Charité. Tatsächlich konnte das Team in Tiermodellen zeigen, dass die bekannten senolytische Wirkstoffe Navitoclax, Fisetin und Dasatinib/Quercetin selektiv VIS-Zellen eliminierten. Zudem mildern sie die Covid-19 induzierte Pneumonie und reduzieren die Entzündungsphänomene bei Hamstern und Mäusen, die mit SARS-CoV-2 infiziert waren.

Auch die Ergebnisse von zwei ersten klinischen Pilotstudien zur Supplementation mit Quercetin liegen bereits vor: In den Untersuchungen mit oral appliziertem Quercetin (1000 mg pro Tag für 30 Tage beziehungsweise 600 mg pro Tag für 14 Tage) mit 152 beziehungsweise 42 Probanden gab es Hinweise auf eine reduzierte Infektionsdauer und Symptomschwere. So senkte das Senolytikum das Risiko für eine Hospitalisierung, Einweisung auf eine Intensivstation und  die Notwendigkeit einer Beatmung (»International Journal of General Medicine«). Auch der Einsatz von Fisetin zur Reduktion von Covid-19-Komplikationen wird derzeit in einer klinischen Studie untersucht (NCT04771611). Die ersten klinischen Daten seien vielversprechend, schreiben die Forschenden um Lee. Es seien aber weitere Untersuchungen und Dosisfindungsstudien nötig, um ihren Einsatz zu optimieren.

Insgesamt zeigen die Ergebnisse der Berliner Forscher klar, dass eine virusinduzierte Seneszenz als pathogener Auslöser einer Covid-19-bedingten Zytokin-Eskalation in Verbindung mit Organschädigung in Betracht gezogen werden sollte. Zudem legen die Daten nahe, dass es sich lohnen könnte, eine gezielte Senolyse virusinfizierter Zellen als neuartige Therapieoption zu entwickeln.

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