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Krebsgenomanalyse

Was Tumorzellen antreibt

Ein internationales Forscherkonsortium hat 2.658 vollständige Krebsgenome von 38 Krebsarten mit passendem gesundem Gewebe verglichen. In mehreren Artikeln im Fachjournal »Nature« stellt das Team die aufschlussreichen neuen Erkenntnisse vor.
Theo Dingermann
06.02.2020  15:32 Uhr
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Tumorgenome umfassend molekular zu analysieren, war das Ziel des internationalen Großprojekts. Das Forscherkonsortium der Initiative Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG), an der sich etwa 1.300 Wissenschaftler beteiligen, analysierte detailliert mit bioinformatischen Methoden 2.658 Ganzkrebsgenome und die dazu passenden Normalgewebe. Die Proben entstammten 38 Tumorarten. Die ersten Ergebnisse der PCAWG-Arbeitsgruppen wurden nun zeitgleich in 23 Artikeln in »Nature« und anderen Fachzeitschriften publiziert. Sie machen es immer wahrscheinlicher, dass Medikamente zur Tumortherapie künftig vermehrt anhand molekularer und weniger auf Basis anatomisch-pathologischer Parameter ausgewählt und eingesetzt werden. 

Analysiert wurden Datensätze von zwischenzeitlich mehr als 22.000 Tumorgenomen, die im Rahmen zweier konsortionaler, transnationaler Forschungsprogramme bereitgestellt werden: dem Internationalen Krebsgenom-Konsortiums (ICGC) und dem »The Cancer Genome Atlas«-Projekt. Dabei interessierte die Forscher auch die Frage, welche genetischen Veränderungen oder welches Muster an Mutationen die Krebsentstehung und das Tumorwachstum antreiben. Im Durchschnitt wurden in den Krebsgenomen in kodierenden und nicht kodierende Sequenzelementen vier bis fünf Treibermutationen gefunden, also Mutationen, die für das maligne Wachstum der Tumorzellen verantwortlich sind. In etwa 5 Prozent der Fälle blieb die Suche nach molekularen Treibern jedoch erfolglos, was darauf hindeutet, dass noch nicht alle Treibermutationen identifiziert sind. Diese Elemente zu kennen, ist extrem wichtig, da sie als primäre Ziele für moderne Krebstherapeutika die Entscheidungsfindung für eine bestimmte Therapie mitbestimmen.

»Wenn Krebs entsteht, laufen mehrere Programme der Zelle gleichzeitig aus dem Ruder: Die Zellteilung wird angekurbelt, die Zellen müssen dem Zelltod Apoptose entgehen, Gewebegrenzen werden durchbrochen und das Immunsystem wird ausgetrickst. Für all diese krebstypischen Eigenschaften bedient sich jeder individuelle Tumor aus einem ganzen Pool an krebstreibenden Erbgutveränderungen«, erklärt Genomforscher Professor Dr. Peter Lichter vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in einer Mitteilung des Forschungszentrums. Mit den Genomdaten von Hirntumoren bei Kindern und von Prostatakrebs bei jüngeren Männern trugen DKFZ-Forscher maßgeblich zum ICGC bei. Für die Analyse bösartiger Lymphome zeichnete außerdem die Universität Kiel verantwortlich.

Aufgabe der verschiedenen Arbeitsgruppen der PCAWG-Initiative war es, die Mutationsereignisse unter verschiedenen Fragestellungen zu bewerten und zu klassifizieren: Welche Mutationen betreffen nicht proteinkodierende Bereiche des Erbguts? Welche Spuren hinterlassen bestimmte mutagene Einflüsse oder infektiöse Erreger im Genom? Wie verläuft die Evolution der Tumoren? Welche Mutationen verleihen den Tumorzellen Unsterblichkeit? Welche Konsequenzen haben bestimmte Mutationen für die Expression wichtiger Proteine?

Schub für die Präzisionsonkologie

Die Ergebnisse sollen in die Entwicklung neuer Tumortherapeutika einfließen. »Die große Hoffnung der Präzisionsonkologie ist es, den Patienten künftig anhand der Analyse des Krebsgenoms ein passendes, wirksames Medikament empfehlen zu können. Um dies möglich zu machen, bedarf es komplexer Analysen, die auch auf dem Vergleich mit Genomdaten großer Patientengruppen beruhen«, erläutert Professor Dr. Benedikt Brors, Bioinformatiker am DKFZ. Die PCAWG-Forscher stellen alle Genomdaten und Ergebnisse ihrer Analysen unter Einhaltung aller rechtlichen und ethischen Vorgaben über ein Datenportal weltweit zur Verfügung.

Die jetzt bekannten Ergebnisse sind sehr spannend und durchaus klinisch relevant. So lassen sich etwa 20 Prozent aller bei PCAWG gefundenen Treibermutationen mit heute bereits vorhandenen zielgerichteten Medikamenten behandeln. Das bedeutet auf der anderen Seite, dass Wirkstoffe gegen weitere krebstreibende Veränderungen dringend benötigt werden. Mehrere solcher Substanzen sind bereits in der präklinischen oder klinischen Entwicklung.

Zudem konnte bestätigt werden, dass bestimmte ererbte Mutationen, die sich auf fundamentale zelluläre Prozesse wie etwa die DNA-Reparatur auswirken, Einfluss auf die Entstehung und Art weiterer Mutationen in den Zellen des Körpers und damit auf das Krebsrisiko haben. Derartige Keimbahnmutationen in krebstreibenden Genen fanden die PCAWG-Forscher in 17 Prozent aller untersuchten Fälle. In 4,5 Prozent der Fälle trugen sogar beide Allele derartige Mutationen. Unter bestimmten Bedingungen könnte sich somit ein genetisches Screening lohnen, um Personen zu identifizieren, die ein hohes Krebsrisiko haben.

Schließlich ließ sich zeigen, dass auch Mutationen im nicht proteinkodierenden Bereich des Erbguts Krebs auslösen können. So lagen in 16 Prozent aller untersuchten Tumoren Mutationen vor, die die Expression der Telomerase auf verschiedene Weise beeinflussen. Derartige Mutationen können auch durch Insertionen von viraler oder bakterieller DNA verursacht werden.

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