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20 Jahre Humangenomprojekt

Was die Gene uns – noch nicht – verraten

Vor 20 Jahren war eines der größten internationalen Forschungsprojekte am Ziel: das Humangenomprojekt. Mit der nahezu vollständigen Sequenzierung des menschlichen Genoms wurde eine neue Ära der Biomedizin eingeläutet.
Annette Rößler
22.02.2021  08:30 Uhr

Mitte Februar 2001, also vor ziemlich genau 20 Jahren, erschienen in den Wissenschaftsmagazinen »Nature« und »Science« kurz hintereinander die ersten Rohfassungen eines kompletten menschlichen Genoms (DOI: 10.1038/35057062 und 10.1126/science.1058040). Die Sequenzierung der circa 3 Milliarden Basenpaare war eine riesige technische Leistung und nur durch den Zusammenschluss vieler Forschungsgruppen aus mehreren Ländern möglich. Das Humangenomprojekt (HGP) hatte geschafft, was eine Arbeitsgruppe allein mit den damaligen Mitteln niemals hätte erreichen können.

Welche Lehren wurden aus dem HGP gezogen und wie hat sich die Genomforschung seitdem entwickelt? Wo gibt es nach wie vor Wissenslücken? Diesen Fragen widmen die beiden Fachjournale, die damals den Erfolg des HGP verkündeten, aus Anlass des Jubiläums mehrere Artikel. So ist etwa in »Nature« zu lesen, dass das 2001 veröffentlichte Genom eigentlich gar nicht vollständig war – es fehlten mehr als 150 Millionen Basen (DOI: 10.1038/d41586-021-00293-8). Die komplette Sequenzierung eines Chromosoms sei erst 2020 gelungen, berichtet Karen H. Miga von der University of California in Santa Cruz.

Alles andere als langweilig: Wiederholungen

Die größten Lücken hätten in Bereichen geklafft, die aus sich stark wiederholenden Basensequenzen bestehen (highly repetitive DNA). Mittlerweile wisse man, dass diese mehrere Millionen Basen umfassen und die kompletten kurzen Arme von Chromosomen ausmachen könnten. Doch warum sind Teile des menschlichen Genoms in dieser Form organisiert? Das sei noch nicht geklärt, so Miga. Es müsse aber wichtig sein, denn Sequenzen mit vielen Wiederholungen fänden sich häufig an Stellen, die für das Leben unerlässlich seien.

Inzwischen gebe es sehr genaue Karten des Euchromatins, also der etwa 92 Prozent des Genoms, in denen die DNA weniger dicht gepackt ist und die meisten Gene lokalisiert sind. Apropos Gene: Deren Zahl wurde von den Machern des HGP noch auf 30.000 bis 40.000 geschätzt, mittlerweile wurde sie aber deutlich nach unten korrigiert, nämlich auf circa 20.000. Die Fokussierung auf das Euchromatin blende jedoch aus, dass sich auch die repetitiven Sequenzen der DNA bezüglich der Anzahl der Wiederholungen und der Organisation der Bereiche zwischen zwei Individuen unterscheide, betont Miga. Die existierenden Karten des Genoms sollten daher erweitert werden.

Keine Geheimnisse

In »Science« kommen verschiedene Experten zu Wort, die in kurzen Beiträgen auf besondere Errungenschaften beziehungsweise negative Aspekte des HGP und seiner Folgeprojekte eingehen (DOI: 10.1126/science.abg5266). In dem Artikel betonen Kathryn Maxson Jones und Professor Dr. Robert Cook-Deegan von der Arizona State University, wie wichtig der transparente Umgang mit Forschungsergebnissen war – und nach wie vor ist.

Die am HGP beteiligten Forschungsgruppen hatten sich früh im Lauf des Projekts darauf geeinigt, alle ihre Sequenzierergebnisse innerhalb von 24 Stunden online zu veröffentlichen. Sich gegenseitig die Ergebnisse mitzuteilen, war notwendig, denn damals konnte noch kein Labor das gesamte Genom sequenzieren, weshalb jedes einzelne Bereiche übernahm, die dann anschließend zusammengesetzt wurden. Die völlige Transparenz war jedoch nicht erforderlich und stellte laut Maxson und Cook-Deegan einen Prüfstein für das Konzept »Open Science« dar.

Die sogenannten Bermuda-Prinzipien des HGP, benannt nach dem Ort, an dem sie beschlossen wurden, dienten auch heute noch als Vorbild. So sei etwa die Veröffentlichung des Genoms von SARS-CoV-2 unmittelbar nach seiner Kodierung die Voraussetzung für die sehr schnelle Entwicklung von Impfstoffen und diagnostischen Tests auf das neue Coronavirus gewesen. Auch andere Bereiche wie etwa die Alzheimer-Forschung profitierten sehr vom offenen Umgang mit Forschungsergebnissen.

Die Kehrseite der Medaille sei allerdings, dass der Schutz der eigenen genetischen Information mittlerweile zu einer wichtigen Frage der Menschenrechte geworden sei, wenden Professor Dr. Yves Moreau von der Universität Leuven in Belgien und Maya Wang von Human Rights Watch New York ein. So habe Kuweit ein – mittlerweile zurückgezogenes – Gesetz verabschiedet, das sämtliche Einwohner zur Entschlüsselung ihres Genoms verpflichtete. In China sammele die Polizei unter dem Deckmantel eines Gesundheitsprogramms systematisch Blutproben von Uiguren in der Provinz Xinjiang und die Behörden arbeiteten an einer Datenbank der Y-Chromosome der gesamten männlichen Bevölkerung des Landes. In den USA sei unter der Vorgängerregierung an der mexikanischen Grenze in diskriminierender Weise genetisches Material von Flüchtlingen genommen worden. Die Gefahr genetischer Überwachung sei somit nicht nur in autoritären Staaten gegeben, sondern auch in »Demokratien mit schwächer werdenden Rechten«.

Diversität? Fehlanzeige!

Der enorme technische Fortschritt hat dazu geführt, dass die Entschlüsselung ganzer Genome heute schon lange keine »Science«- oder »Nature«-Titelgeschichte mehr wert ist, sondern eine Routineangelegenheit. Davon profitiert jedoch nur ein sehr geringer Anteil der Menschheit, wie gleich mehrere Autorengruppen in dem Artikel bemängeln. Die moderne Genomforschung sei sozusagen auf mehreren Augen blind, denn entschlüsselt seien fast ausschließlich das Erbgut von Menschen mit europäischen Vorfahren.

Dr. Charles N. Rotimi, Dr. Shawneequa L. Callier und Dr. Amy R. Bentley vom National Human Genome Research Institute in Bethesda erinnern daran, dass die genetische Differenz zwischen zwei Menschen lediglich 0,1 Prozent betrage. Dies seien aber immerhin etwa 3 Millionen Basenpaare, an denen die individuellen Genome sich unterscheiden könnten, und diese Unterschiede seien nicht zufällig.

Insbesondere die Vernachlässigung von Menschen mit afrikanischen Wurzeln sei sträflich, denn in Afrika sei die genetische Vielfalt ausgesprochen hoch. Betrachte man etwa die Genome von zwei Menschen aus Afrika südlich der Sahara, sei es wahrscheinlich, dass diese sich stärker voneinander unterschieden als von den Genomen eines Europäers oder Asiaten. Mehr denn je müsse heute klar sein, »dass Rasse ein soziales Konstrukt ist und keine natürliche Trennlinie, die in unseren Genen geschrieben steht«, schreibt Professor Dr. Dorothy E. Roberts von der University of Pennsylvania in Philadelphia.

Gene und Arzneimittel

Was das für die Arzneimittelforschung bedeutet, führt Professor Dr. Namandjé N. Bumpus von der Johns Hopkins University in Baltimore in einem weiteren Artikel in »Science« aus (DOI: 10.1126/science.abe2565). Auch in der klinischen Forschung seien Menschen mit außereuropäischen Wurzeln stark unterrepräsentiert, was mit Blick auf die Arzneistoffwirkung zu teilweise erheblichen Wissenslücken führe.

So hätten etwa die meisten Menschen mit europäischen Vorfahren im Gegensatz zu den meisten Nachkommen von Afrikanern aufgrund einer genetischen Variation kein funktionierendes Cytochrom-P-450-Isoenzym CYP3A5. Relevant sei dies etwa dann, wenn Tacrolimus gegeben werde: Menschen mit funktionierendem CYP3A5 bauten das Immunsuppressivum schneller ab, was zu subtherapeutischen Wirkspiegeln führe.

Bumpus lässt weitere Beispiele folgen: häufigere Blutungen unter Warfarin, ein höheres Risiko für Angioödeme unter ACE-Hemmern und die Gefahr einer hämolytischen Anämie unter dem Malariamittel Chloroquin bei afrikanischstämmigen Menschen. Um die Wirkung und mögliche Nebenwirkungen von Arzneistoffen besser vorhersagen zu können, müsse daher eine größere genetische Vielfalt der Teilnehmer von klinischen Studien gewährleistet sein.

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