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Pandemie-Impfstoffherstellung

Viele Wege, ein Ziel

In der Coronavirus-Pandemie hoffen nicht nur Experten, dass ein Impfstoff schnell und in ausreichender Menge verfügbar wird. Innovative Ansätze gibt es einige, allerdings mangelt es oft noch an ausreichender Erfahrung. Sicherheitsbedenken dürfen dabei nicht vernachlässigt werden.
Nicole Schuster
24.03.2020  13:08 Uhr

Das Prinzip der Immunisierung ist einfach: Impfstoffe konfrontieren den Körper mit spezifischen Oberflächenproteinen eines Pathogens oder mit dem Erreger selbst in abgetöteter oder abgeschwächter Form, das Immunsystem erkennt das Material als körperfremd und bildet Antikörper und eine zelluläre Immunantwort dagegen. Wenn sich der Mensch später mit dem entsprechenden Erreger infiziert, reagiert der Körper rasch darauf und bekämpft den Eindringling effektiv.

Die Herstellung von Impfstoffen ist dagegen nicht trivial. Zunächst müssen die Pathogene, gegen die die Immunität erzeugt werden soll, in ausreichender Menge vorliegen. Bei bakteriellen Vakzinen lassen sich die Erreger direkt züchten und weiter aufbereiten. Viren sind jedoch nur in Wirtszellen vermehrungsfähig. Klassisch ist die Produktion in Hühnereiern, die unter anderem zur Herstellung des Gelbfieberimpfstoffs und für 90 Prozent der weltweiten Menge an Influenzavakzinen angewendet wird. Die Hersteller beimpfen befruchtete und angebrütete Eier mit Saatviren und lassen diese dann einige Tage von Maschinen bebrüten. Anschließend trennen sie die entstandenen Viruskopien vom Eiweiß ab und inaktivieren sie durch Hitze und Chemikalien. Der Nachteil des bewährten Prozesses ist die zeitliche Dauer. Zwischen sechs und zwölf Monaten können vergehen, bis der Herstellungsprozess abgeschlossen ist. Auf plötzliche Epidemien oder gar Pandemien können die Produzenten nicht reagieren.

Mit Bioreaktoren zur Vakzine

Eine schnellere und effektivere Möglichkeit ist die Vermehrung in Zellkulturen, die sich in großen Behältern, den Fermentern oder Bioreaktoren, befinden. In diesen Apparaturen schwimmen in einem flüssigen Medium Wirtszellen, zum Beispiel Stammzellen von Hühner-Embryonen. Die Nährlösung versorgt die Zellen mit allen Stoffen, die sie benötigen, um zu überleben und sich zu vermehren. Eine Sonde misst fortlaufend den Gehalt an Nährstoffen und erhöht bei Bedarf die Zufuhr. Verbrauchte Nährlösung und Abfallstoffe werden über eine spezielle Membran stetig aus dem Reaktor entfernt. Ist eine bestimmte Konzentration an Zellen erreicht, werden die Viren hinzugefügt, die sich in den Wirtszellen vermehren sollen. Dank der verkürzten Produktionszeit lassen sich Millionen von Impfdosen innerhalb weniger Tage herstellen.

Auch die Gentechnik kann den Prozess der Impfstoffherstellung vereinfachen und beschleunigen. Mit einem entsprechenden Verfahren wird der Hepatitis-B-Impfstoff bereits seit 1986 produziert. Die Hersteller isolieren eine Region des Genoms aus dem Virus, die für ein spezifisches Oberflächenprotein kodiert, und bringen sie in Kulturzellen, etwa Hefezellen, ein. Diese stellen das Antigen in großen Mengen her, das dann in aufgereinigter Form als Impfstoff eingesetzt wird. Weitere Beispiele für gentechnisch hergestellte Vakzine sind die beiden Impfstoffe gegen Humane Papillomaviren (HPV). Auch 5 bis 10 Prozent der weltweit benötigen Influenzaimpfstoffe stammen aus Zellkulturen. Bei Planungen eines SARS-CoV-2-Impfstoffs setzen einige Unternehmen auf eine Vermehrung in Zelllinien.

Covid-19: Verkürzte Entwicklung

Bevor ein möglicher Impfstoff gegen das neue Coronavirus industriell hergestellt werden kann, muss er aber erst einmal entwickelt sein. In der Vergangenheit dauerten die Entwicklung und klinische Prüfung von Impfstoffen etwa 15 Jahre. Diese Zeit bleibt nicht, wenn die Impfstoffe noch helfen sollen, die Coronavirus-Pandemie zu beenden. Heute stehen moderne Methoden der Impfstoffentwicklung zur Verfügung. Außerdem ist von Vorteil, dass bereits Erfahrungen aus der Entwicklung von Impfstoffkandidaten gegen andere Coronaviren, vor allem gegen den Erreger des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS), vorliegen. Darauf verweist ein Übersichtsartikel zur aktuellen SARS-CoV-2-Impfstoffentwickung im Fachjournal »Current Tropical Medicine Reports« von Wen-Hsiang Chen und Kollegen vom Texas Children's Hospital Center for Vaccine Development in Houston.

Auch jetzt setzen einzelne Unternehmen auf die bewährte Methode von Ganzvirus-Impfstoffen beziehungsweise Bruchstücken der Viren. Nachteilig hierbei ist allerdings das erhöhte Risiko für Nebenwirkungen, sodass zeitintensive Sicherheitsprüfungen erforderlich sind. Zudem müssen für inaktivierte oder abgeschwächte Impfstoffe die Erreger in großen Mengen produziert werden – ein Prozess, der Monate dauern kann.

Virus-Bausteine als Impfstoffe lassen sich künstlich herstellen oder werden mit molekularen Scheren vom Virus abgetrennt. Denkbar ist zum Beispiel, das S(pike)-Protein in einer Vakzine einzusetzen. Mit diesem Oberflächenprotein dockt das Virus an den ACE2-Rezeptor der menschlichen Zellen an, um in die Wirtszelle zu gelangen. Es gilt als besonders geeigneter Angriffspunkt für eine Immunantwort.

Andere Unternehmen synthetisieren immunogene virusähnliche Nanopartikel oder, wie ein Team unter der Leitung des Texas Children's Hospital Center for Vaccine Development, nur die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des S-Proteins. RBD als Impfstoff soll das Risiko verringern, dass der Körper mit einer Immunverstärkung reagiert. Diese auch als Immunpotenzierung bekannte Nebenwirkung trat bereits bei experimentellen Ganzvirus- und S-Protein-Impfstoffen gegen SARS-CoV-1 auf und ist bis heute nicht völlig verstanden, heißt es in dem Übersichtsartikel. Geimpfte Versuchstiere waren anfälliger für die Krankheit, vor der sie eigentlich geschützt sein sollten, und hatten einen schlechteren Krankheitsverlauf.

Vektorimpfstoffe: Die Einschleuser

Insgesamt mindestens 48 Impfstoffprojekte sind laut einer Mitteilung des Verbands der forschenden Pharmaunternehmen bereits angelaufen. Es ist dabei sinnvoll, sich nicht nur auf eine Strategie zu konzentrieren. So setzt ein weiterer Ansatz auf Vektorviren. Die Forscher bedienen sich dabei bekannter, harmloser Viren, etwa des Modifizierten Vaccinia-Virus Ankara (MVA) oder des Adenovirus Serotyp 26. Diese Viren sollen Erbmaterial des neuartigen Coronavirus in menschliche Zellen einschleusen, die daraufhin SARS-CoV-2-Antigene produzieren und dem Abwehrsystem präsentieren.

Diesen Ansatz verfolgen auch Wissenschaftler im Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) beim SARS-CoV-2-Impfstoff. Sie haben bereits einen Impfstoffkandidaten gegen das MERS-Coronavirus entwickelt und wollen mit ihrem MVA-Vektor Erbmaterial für das S-Protein von SARS-Cov-2 in menschliche Zellen einschleusen.

Um den möglichen Covid-19-Impfstoff später in großen Mengen herstellen zu können, soll die Firma IDT Biologika eine geeignete Zelllinie entwickeln. Auch andere Forschungsteams setzen für die Vermehrung ihrer Virenvektoren auf die Zellkultur-Technologie.

Nukleinsäuren als Impfstoffe

Am meisten gehört hat man während der SARS-CoV-2-Pandemie bislang von dem Ansatz, Nukleinsäuren als Impfstoffe zu verwenden. Die deutsche Biotech-Firma CureVac aus Tübingen plant, mRNA (messenger RNA) in Impfstoffen einzusetzen. Die genetische Information soll menschliche Zellen dazu bringen, die immunstimulierenden Virenantigene herzustellen.

Einen zugelassenen mRNA-basierten Impfstoff gibt es noch nicht. CureVac kann aber auf die Ergebnisse einer Phase-I-Studie mit dem mRNA-basierten Tollwutimpfstoff CV7202 verweisen (»The Lancet« 2017, DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31665-3). Die Prüfung deutet an, dass Menschen nach zwei Impfungen mit der niedrigsten Dosis von jeweils nur 1 µg mRNA-Impfstoff vollständig geschützt sein könnten. Das Sicherheitsprofil war akzeptabel, Reaktionen an der Injektionsstelle und auch systemische Reaktionen waren häufig, aber erwartet. Eine Phase-I-Studie mit dem Pandemie-Impfstoffkandidaten soll im Frühsommer starten.

Auch das Mainzer Unternehmen BioNTech arbeitet zusammen mit Pfizer an einem mRNA-basierten Impfstoff gegen SARS-CoV-2. Eine klinische Studie mit dem Kandidaten BNT162 soll Ende April starten.

Einen Schritt weiter sind Wissenschaftler im US-amerikanischen Seattle, die in einer ersten klinischen Phase-I-Studie einen potenziellen Covid-19-Impfstoff testen. Der Impfstoffkandidat ist im Rahmen einer Partnerschaft zwischen dem US-amerikanischen National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) und Moderna, einem Biotechnologieunternehmen mit Sitz in Cambridge, Massachusetts, entstanden. Vier von 45 geplanten Probanden bekamen bereits eine Dosis der Vakzine mRNA-1273. Die zweite Dosis soll im Abstand von 28 Tagen folgen. Innerhalb von drei Monaten wollen die Forscher erste Daten präsentieren können. Ergebnisse aus den normalerweise vorgeschriebenen Tierversuchen liegen für mRNA-1273 allerdings noch nicht vor.

Sicherheit vor Schnelligkeit

Bei allen Impfstoffkandidaten bleiben nicht nur Fragen zu möglichen unerwünschten Wirkungen offen, sondern es ist auch unklar, wie lange ein Covid-19-Impfstoff überhaupt für Immunität sorgen kann. Bei Impfstoffkandidaten gegen SARS-CoV verschwand der Schutz teilweise bereits nach wenigen Monaten. Zudem besteht immer die Gefahr, dass Viren mutieren, sich Oberflächenproteine verändern und ein Impfstoff an Wirkung verliert.

Selbst bei bestmöglichem Verlauf der Entwicklung wird ein Impfstoff gegen SARS-CoV-2 für den großflächigen Einsatz nicht in wenigen Wochen oder Monaten vorliegen. Professor Dr. Lothar Wieler, Präsident des Robert-Koch-Instituts, sagte in einer Pressekonferenz am 18. März 2020: »Ich persönlich schätze es als realistisch ein, dass es im Frühjahr 2021 sein wird.« Ein gutes Sicherheitsprofil sei wichtig. Schließlich werden Impfungen an komplett gesunden Menschen eingesetzt. 

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