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Aducanumab

Umstrittene US-Zulassung für ersten Antikörper bei Alzheimer

Gestern Abend hat die US-Arzneimittelbehörde FDA dem monoklonalen Antikörper Aducanumab die Zulassung bei Alzheimer erteilt – der erste neue Wirkstoff in dieser Indikation seit fast 20 Jahren. Das Medikament sorgt jedoch bereits seit Jahren für Schlagzeilen, denn sein Nutzen ist umstritten.
Daniela Hüttemann
08.06.2021  12:00 Uhr

Es war ein langer Weg zur Zulassung, trotz beschleunigten Verfahrens: Am Montagabend unserer Zeit hat die US-Arzneimittelbehörde den Firmen Biogen und Eisai die Zulassung für Aducanumab (Aduhelm™) zur Behandlung von Alzheimer-Patienten erteilt – ohne Einschränkung für die Schwere oder das Stadium der Erkrankung. Vorausgegangen waren Jahre mit widersprüchlichen Studienergebnissen und Monate interner Streits der FDA-Experten zum Nutzen-Risiko-Verhältnis des humanen monoklonalen Antikörpers.

Es handelt sich zweifelsohne um eine Innovation: Aducanumab ist das erste zugelassene Alzheimer-Medikament, das nicht rein symptomatisch wirkt, sondern in die Pathophysiologie eingreifen soll. Entwickelt wurde die Substanz ursprünglich von der Firma Neurimmune. Der Antikörper richtet sich gegen die aggregierte Form von β-Amyloid – den Eiweißverklumpungen im Gehirn, denen eine Mitschuld an der Alzheimer-Entwicklung zugeschrieben wird. Durch die »Markierung« durch den Antikörper wird der Abbau der Verklumpungen angeregt. Das zeigt sich in einer Verringerung der sogenannten Amyloid-Plaques in der Bildgebung. Dieser Surrogatmarker war im Rahmen des beschleunigten Zulassungsverfahrens ausschlaggebend für die Zulassung, nicht die Besserung der Symptome.

Die FDA begründet ihre Entscheidung damit, dass in drei unabhängigen doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien mit insgesamt 3482 Alzheimer-Patienten Aducanumab die β-Amyloidplaques im PET-Scan zeit- und dosisabhängig reduzieren konnte. Im Kontrollarm unter Placebo blieben die Plaques unverändert.

Äußerst bemerkenswert ist, dass die FDA keine Einschränkung in Bezug auf Schwere oder Stadium der Alzheimer-Erkrankung macht. Denn an den Studien hatten nur Probanden im frühen Alzheimer-Stadium teilgenommen, also mit milder kognitiver Beeinträchtigung und milder Demenz. Hier extrapoliert die FDA eine Wirksamkeit auch bei Alzheimer-Patienten im fortgeschrittenen Stadium – ein Novum.

Wechselhafte Geschichte

Erste Daten aus einer Phase-I-Studie wurden 2015 präsentiert und weckten zunächst große Hoffnungen. Biogen und Eisai durften direkt in Phase III übergehen. Die entsprechenden Studien EMERGE und ENGAGE mit Patienten im frühen Alzheimer-Stadium wurden aber im März 2019 vorerst abgebrochen, da die Zwischenergebnisse daraufhin deuteten, dass der Abbau der geistigen Leistungsfähigkeit nicht aufgehalten werden konnte. Neue Analysen, unter anderem mit höherer Dosierung, folgten. Während Anfang November 2020 interne FDA-Experten von »robusten und außerordentlich überzeugenden Daten« in einem geleakten Dokument sprachen, sah ein externes Expertengremium der FDA kurze Zeit später keinen Beleg für die Wirksamkeit – und sprachen sich gegen die Zulassung aus.

Eine genauere Begründung, warum die Behörde den Antikörper nun doch zugelassen hat, lieferte sie gestern nicht. Doch fordert sie eine neue randomisierte, kontrollierte Studie, um den klinischen Benefit des Alzheimer-Medikaments zu zeigen. Sollten die Hersteller diesen darin nicht belegen können, müssen sie Aducanumab wieder vom Markt nehmen. Zum Zeithorizont macht die FDAin ihrer Pressemitteilung keine Angaben. Die Europäische Arzneimittelagentur EMA startete Ende Oktober 2020 ihre Begutachtung. Sie ist in der Regel strenger als die FDA, womit eine Zulassung fraglich bleibt.

Neuropsychiatrische Nebenwirkungen

Neben der angezweifelten Wirksamkeit gibt es auch gleich zwei Sicherheitswarnungen: So enthalten die Verschreibungsinformationen für Aduhelm einen Warnhinweis für Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (ARIA), die sich meist als vorübergehende Schwellungen in Bereichen des Gehirns zeigen. Sie würden sich in der Regel mit der Zeit zurückbilden und keine Symptome verursachen, obwohl manche Menschen Symptome wie Kopfschmerzen, Verwirrung, Schwindel, Sehstörungen oder Übelkeit haben können, schreibt die FDA. Sie traten in den Zulassungsstudien bei 24 bis 41 Prozent der Behandelten auf (versus 5 bis 10 Prozent unter Placebo).

Ein weiterer Warnhinweis für Aduhelm betrifft das Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödemen und Urtikaria. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören besagte ARIA, Kopfschmerzen, Stürze, Durchfall sowie Verwirrung, Delir, veränderter Mentalstatus und Desorientierung.

Aducanumab wird alle vier Wochen als einstündige intravenöse Infusion gegeben. Die nun empfohlene Dosierung beträgt 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht und soll zu Therapiebeginn auftitriert werden. Das Präparat kommt als Konzentrat zur Verdünnung in zwei Größen auf den Markt.

Sollten die Hersteller die Zweifel aus dem Weg räumen können und sich das Nebenwirkungsprofil als überschaubar erweisen, dürfte Aducanumab jedoch zum nächsten großen Blockbuster werden angesichts des hohen und bislang ungedeckten Bedarfs an wirksamen Alzheimer-Medikamenten bei immer weiter steigenden Fallzahlen. Laut US-Nachrichtenportal Stat-News sollen die Jahrestherapiekosten bei 56.000 US-Dollar (rund 46.000 Euro) liegen.

Die FDA geht von derzeit 6,2 Millionen betroffenen Amerikanern aus. In Europa wird die Zahl der Alzheimer-Patienten aktuell auf rund 10 Millionen geschätzt. Bis 2050 könnten sich die Zahlen verdoppeln. In Deutschland sind schätzungsweise 1,6 Millionen Menschen von Demenz betroffen, davon der Großteil mit Alzheimer.

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