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SARS-CoV-2

Tuberkulose-Impfung als Schutz?

Meldungen, dass eine moderne Variante der alten Bacille-Calmette-Guérin-Vakzine (BCG) auch gegen SARS-CoV-2-Infektionen schützen könnte, ergänzen momentan die Berichte zu den vielen Aspekten der Coronavirus-Pandemie. Was ist das für ein Impfstoff und wie soll er wirken?
Theo Dingermann
25.03.2020
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Seit fast 90 Jahren arbeiten Wissenschaftler an einem verbesserten Impfstoff gegen den Tuberkuloseerreger Mycobacterium tuberculosis. Denn der bisherige BCG-Impfstoff, der abgeschwächte Bakterien des Typs Mycobacterium bovis Calmette-Guérin enthält, schützt zwar Kinder vor frühen Formen der Tuberkulose (TB), bietet Jugendlichen und Erwachsenen aber keinen Schutz vor der häufigsten Tuberkuloseform, der Lungentuberkulose. Außerdem ist der Impfstoff nicht besonders gut verträglich. Seit 1998 wird er in Deutschland nicht mehr empfohlen. Weltweit sterben jedes Jahr immer noch rund 1,5 Millionen Menschen an Tuberkulose, meldete vor Kurzem die Weltgesundheitsorganisation.

Das intrazellulär persitierende Bakterium M. tuberculosis

Bei der Tuberkulose dienen Makrophagen zum einen als Habitat für den Erreger, zum anderen aber auch als erste Verteidigungslinie gegen den Erreger. Mehrere extra- und intrazelluläre Mustererkennungsrezeptoren der Immunzellen binden mykobakterielle Strukturen. Als Konsequenz dieser Bindung werden intrazelluläre Signalkaskaden aktiviert, die die Produktion von pro­inflammatorischen Zytokinen, Chemokinen und antimikrobiellen Molekülen induzieren und Zellen gegebenenfalls in den Zelltod schicken.

Die sezernierten Zytokine schaffen zudem ein Millieu, das T-Zellen und Leukozyten anlockt. So spielen Makrophagen eine entscheidende Rolle beim Schutz vor einer M. tuberculosis-Infektion. Die Aktivierung des unspezifischen Immunsystems lässt es zudem plausibel erscheinen, dass durch eine Impfung darüber hinaus eventuell auch ein Schutz vor anderen Infektionen etabliert wird.

Dass die BCG-Impfung durch Aktivierung des unspezifischen Immunsystems tatsächlich auch vor anderen Infektionen schützen könnte, wurde immer wieder beschrieben. Hierauf gründet sich die Hoffnung, dass ein eventuell optimierter BCG-Impfstoff auch vor einer SARS-CoV-2-Infektion schützen könnte, was nun getestet werden soll.

Der neue VPM1002-Impfstoff

Der rekombinante Impfstoffkandidat VPM1002 wurde von Wissenschaftlern des Max-Planck-Instituts für Infektionsbiologie in Berlin gegen Tuberkulose entwickelt. Nun soll in mindestens einer Phase-III-Studie untersucht werden, ob er auch bei einer Infektion mit SARS-CoV-2 wirksam ist, informiert das Institut in einer Pressemitteilung. Die großangelegte Studie soll an mehreren Kliniken in Deutschland durchgeführt werden und ältere Menschen sowie Beschäftigte im Gesundheitswesen umfassen, die besonders von der Erkrankung bedroht sind. VPM1002 könnte so helfen, die Zeit zu überbrücken, bis ein spezifisch gegen SARS-CoV-2 gerichteter Impfstoff verfügbar ist, an dem derzeit gearbeitet wird.

VPM1002 enthält gentechnisch modifizierte BCG-Zellen. Diese wurden so verändert, dass zum einen das Gen für die Urease C deletiert wurde. Zum anderen wurde das Gen hly in das bakterielle Genom integriert. Dieses Gen kodiert für das membranperforierende Protein Listeriolysin O (Hly) aus Listeria monocytogenes. Hinter diesen gezielten Manipulationen stehen zwei Konzepte.

Ein bedeutender Unterschied zwischen dem BCG-Impfstamm und M. tuberculosis besteht darin, dass der BCG-Impfstamm nach seiner Aufnahme in den Phagolysosomen der Makrophagen hängen bleibt. Für M. tuberculosis ist das nicht der Fall. Durch Expression des membranperforierenden Proteins Listeriolysin O aus Listeria monocytogenes, das in dem neuen VPM1002-Impfstoff exprimiert wird, werden die Phagolysosomen allerdings durchlöchert, sodass die Antigene ins Zytosol gelangen können. Dort wird zum einen der Zelltod dieser Zellen induziert. Zudem scheint dies auch die MHC-basierte Antigenpräsentation zu erleichtern, was die Voraussetzung für eine effektive Ausbildung einer T-Zellantwort ist.

Damit allerdings das Listeriolysin O wirken kann, muss der pH in den Lysosomen deutlich unter 6 liegen. Hier greift die zweite Manipulation an dem BCG-Bakterium. So wurde aus dem Bakterium das Gen für die Urease C deletiert. Durch das Fehlen des Gens kann der neue Impfstamm keine Urease C mehr synthetisieren, durch deren Aktivität normalerweise der pH in den Phagolysosomen angehoben wird.

»Crosspriming« verstärkt die Immunantwort

Auf diese Weise gelangen die Impfbakterien nach der Aufnahme ins Zytoplasma der Makrophagen, wo sie zum einen Apoptose induzieren. Zum anderen können sie auf diese Weise die Makrophagen aber auch wieder verlassen, um dann von dendritischen Zellen aufgenommen zu werden. Durch diesen als »Crosspriming« bezeichneten Mechanismus wird vor allem auch die Immunantwort des unspezifischen Immunsystems deutlich verstärkt.

In experimentellen Mausmodellen induziert dieser rBCG-Impfstoff im Vergleich zu der ursprünglichen BCG-Vakzine (pBCG) einen überlegenen Schutz gegen verschiedene M. tuberculosis-Stämme. Eine erste Phase-Ib-Studie wurde bereits im Jahr 2008 in Deutschland durchgeführt und im Jahre 2013 publiziert. Eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Immunogenität von VPM1002 im Vergleich zu BCG bei HIV-exponierten und HIV-unexponierten, BCG-naiven Neugeborenen wurde 2017 abgeschlossen. Erste Ergebnisse legen nahe, dass VPM1002 gut verträglich ist und die Infektionsrate unter den Neugeborenen innerhalb des ersten Jahres senken kann. Aktuell wird VPM1002 in einer Phase-III-Studie in Indien getestet, die im Sommer abgeschlossen sein soll.

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