Therapie von Manie und Depression

Mit einer Lebenszeitprävalenz von 5 Prozent ist die bipolare Erkrankung, früher als manisch-depressive Erkrankung bezeichnet, weitaus häufiger als etwa die Schizophrenie (0,4 bis 0,7 Prozent), jedoch seltener als die unipolare Depression (16 bis 20 Prozent) (1, 2, 3). Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen.

Die Erkrankung tritt meist im jugendlichen oder jungen Erwachsenenalter erstmals auf und hält das ganze Leben an. Die Diagnosestellung ist häufig schwierig, da zunächst oft eine depressive Episode auftritt und der Patient hypomanische Symptome nicht als störend erlebt (Kasten). Man unterscheidet drei Typen:

• bipolar I: manische und depressive Episoden,
• bipolar II: hypomanische und depressive Episoden,
• bipolar III: depressive Episoden, wobei unter der Gabe von Antidepressiva hypomanische oder manische Episoden auftreten.

Es kommt zu Phasen mit gehobener Stimmung und meist direkt darauf folgend zum Stimmungseinbruch. Treffend ist der Satz: Himmelhoch jauchzend und zu Tode betrübt. Das Suizidrisiko ist bei der bipolaren Erkrankung höher als bei der unipolaren Depression. Circa 15 bis 20 Prozent der Patienten mit einer bipolaren Erkrankung nehmen sich das Leben, am häufigsten in depressiven Phasen. Suizide kommen auch in gemischten manisch-depressiven Phasen vor, aber nur selten in der Manie (1).

In schweren depressiven und schweren manischen Phasen kann es zu psychotischen Symptomen mit Wahnideen oder Halluzinationen kommen. Am häufigsten kommt Größen-, Liebes-, Beziehungs- oder Verfolgungswahn bei der Manie vor. Bei der depressiven Episode dominieren hypochondrischer, nihilistischer, Beziehungs- oder Verfolgungswahn. In gemischten Phasen schlägt innerhalb von Stunden die depressive in die (hypo-)manische Symptomatik um.

Risikofaktoren für häufig wiederkehrende Episoden sind:

• junges Ersterkrankungsalter, weibliches Geschlecht,
• gemischte Episoden,
• schwerwiegende Lebensereignisse,
• psychotische Symptome,
• insuffizientes Ansprechen auf die phasenprophylaktische Therapie und
• Rapid Cycling.

Risikofaktoren für einen chronischen Verlauf sind:

• häufige Episoden,
• prämorbide Persönlichkeitsmerkmale mit inadäquaten Coping-Strategien,
• insuffizientes Ansprechen auf die Akut- und phasenprophylaktische Therapie,
• schlechte Adhärenz,
• komorbider Substanzmissbrauch und Komorbidität mit anderen psychischen und somatischen Erkrankungen (1).

Wie auch bei anderen psychischen Erkrankungen ist von einer multifaktoriellen Genese auszugehen. Neben einer starken genetischen Komponente sind vor allem Umwelteinflüsse entscheidend. Stress ist meist der auslösende Faktor für die erste Episode.

In Zwillings-, Familien- und Adoptionsstudien wurde gezeigt, dass bei Verwandten ersten Grades von Patienten mit bipolaren Erkrankungen eine Häufung festzustellen ist. Ist ein Elternteil erkrankt, beträgt die Wahrscheinlichkeit für das Kind 10 bis 20 Prozent. Sind beide Elternteile betroffen, liegt das Erkrankungsrisiko bei 50 bis 60 Prozent (1).

Iatrogen verursachte Hypomanien oder Manien können infolge einer Behandlung mit Glucocorticoiden, Schilddrüsen- oder Sexualhormonen auftreten, aber auch durch L-Dopa und Stimulanzien ausgelöst werden. Unter der Gabe von Antidepressiva kommt es bei manchen Patienten zu einem Switch in die Hypomanie oder Manie, ebenso bei Patienten mit bipolarer Prädisposition. In einer Medikationsanalyse sollte auf die in Tabellen 1 und 2 aufgeführten Substanzen geachtet werden.

Diskutiert wird wie bei anderen affektiven Erkrankungen eine Dysbalance der Neurotransmitter Serotonin, Noradrenalin und Dopamin.

In depressiven Phasen kommt es zu einem Mangel an Neurotransmittern. Außerdem ist bei depressiven Menschen die Empfindlichkeit und Dichte der serotonergen, noradrenergen und dopaminergen Rezeptoren verändert (1). Wie bei der unipolaren Depression führt ein Mangel an Neurotrophinen wie Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) dazu, dass sich das Gehirn an wechselnde Umweltreize strukturell und funktionell nicht adäquat anpassen kann (9).

In der manischen Phase ist die Konzentration an Dopamin und Noradrenalin dagegen erhöht. Der Switch von der Depression in die Manie scheint in direktem Zusammenhang mit Schlafmangel zu stehen, der ein häufiges Frühwarnsymptom ist. Durch Schlafmangel kommt es zur vermehrten Ausschüttung von Noradrenalin und Dopamin (was gezielt bei einer sogenannten Wachtherapie genutzt wird) sowie von BDNF (9).

Grundsätzlich gilt: Je weniger Krankheitsphasen bis zur Einleitung einer Therapie vorliegen, desto besser sprechen die Patienten darauf an. Eine schnelle Therapieeinleitung kann helfen, psychische und soziale Probleme weitgehend zu vermeiden.

Im Fokus steht besonders die Vermeidung von Suizidversuchen. Gerade in der Entstehungsphase der Erkrankung ist das Suizidrisiko am größten. Patienten mit bipolarer Erkrankung gelten in der Psychiatrie als diejenigen mit dem höchsten Suizidrisiko. Für die Apotheke hat die ABDA den Gesprächsleitfaden »Suizidale Menschen in der Apotheke – Warnzeichen erkennen und reagieren« entwickelt. Als niedrigschwellige Kontaktstelle kommt Apothekern eine wichtige Rolle bei der Suizidprävention zu.

Ein weiterer Fokus ist die Vermeidung von Alkohol-, Drogen- und Medikamentenmissbrauch. Bei ungefähr der Hälfte aller Erkrankten finden sich in der Krankengeschichte Hinweise auf Missbrauch von Alkohol, Drogen oder Medikamenten – häufig zur »Selbsttherapie«. Viele Patienten versuchen, dadurch ihren Leidensdruck zu reduzieren, und geraten in die Abhängigkeit.

Auch die Vermeidung von Beziehungskonflikten und der Erhalt der Arbeitskraft sind wichtige Therapieziele. Je schneller die Betroffenen behandelt werden, desto größer ist die Chance, dass eine Partnerschaft und die Arbeitskraft erhalten bleiben (Kasten Fallbeispiel).

Bei der Behandlung bipolarer Erkrankungen unterscheidet man kurz- und langfristige Ziele. Kurzfristig geht es insbesondere um eine Reduktion der depressiven und (hypo)manischen Symptome (Akutbehandlung). Langfristige Ziele sind unter anderem die Reduktion oder Vermeidung weiterer affektiver Episoden (Phasenprophylaxe) (Grafik).

Die Herausforderung besteht in dem sich verändernden Neurotransmitter-Gleichgewicht. Angestrebt wird daher die Stabilisierung der Stimmung, was dazu führen soll, dass insgesamt weniger manische und depressive Phasen auftreten. Zudem muss bei der Wirkstoffauswahl berücksichtigt werden, dass nach der Akutphase eine Langzeitbehandlung (Rezidivprophylaxe) folgen sollte. Idealerweise wählt man ein Präparat, das in der Akutphase begonnen und in der Langzeitbehandlung fortgeführt werden kann.

Es kommen drei Wirkstoffgruppen in Betracht: Stimmungsstabilisierer, Antipsychotika und Antidepressiva. Die Arzneistoffe, auch innerhalb der Wirkstoffklasse, haben eine unterschiedlich gute Wirksamkeit in den Phasen, unterschiedliche Nebenwirkungsprofile und zum Teil von den Empfehlungen der S3-Leitlinie abweichende zugelassene Indikationsgebiete (Tabelle 3).

Stimmungsstabilisierer: Lithium, Carbamazepin, Valproinsäure und Lamotrigin eignen sich zur Behandlung der bipolaren Erkrankung. Auch einige Antipsychotika wirken stimmungsstabilisierend. Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht im Detail bekannt. Es scheint zu einer veränderten intrazellulären Signaltransduktion zu kommen (10). Antiepileptika, die als Mood-Stabilizer eingesetzt werden, senken die neuronale Entladungsfrequenz – analog der Wirkung bei Epilepsie. Sie werden sowohl in der Akut- und Erhaltungstherapie als auch zur Rückfallprophylaxe verwendet.

Diese Substanzklasse hat einen engen therapeutischen Bereich und sollte daher unter Serumspiegelkontrolle (therapeutisches Drug Monitoring, TDM) eindosiert werden. Aufgrund hämatotoxischer und hepatotoxischer (Valproat, Carbamazepin, Lamotrigin) oder nephrotoxischer Effekte (Lithium) sind regelmäßige Laborkontrollen erforderlich. Auch Elektrolytstörungen (Carbamazepin, Valproat, Lithium) sind recht häufig und müssen engmaschig kontrolliert werden.

Antipsychotika der zweiten und dritten Generation: Bei den Vertretern der zweiten Generation wie Olanzapin, Quetiapin und Risperidon sind metabolische Nebenwirkungen häufig. Gewichts-, Blutzucker- und Lipidkontrollen sind daher nötig. Ziprasidon, Amisulprid und Sertindol sind diesbezüglich weniger problematisch, jedoch stark QTc-Zeit verlängernd. Sertindol wirkt kardiotoxisch, sodass regelmäßig EKG-Kontrollen erfolgen sollten. Dahingehend erscheint Aripiprazol (dritte Generation) günstiger, da es gewichtsneutral und nur im Einzelfall QTc-verlängernd ist.

Antidepressiva: Etwa 30 Wirkstoffe können bei unipolarer Depression eingesetzt werden. Zur Behandlung der bipolaren Depression ist jedoch keiner zugelassen. Wirksamkeitsnachweise liegen nur für Venlafaxin, Fluoxetin und Imipramin vor (1). Einige Wirkstoffe bergen ein erhebliches Switching-Risiko. Ein besonders hohes Risiko besteht für den selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSNRI) Venlafaxin und für Trizyklika, die bei bipolarer Erkrankung daher vermieden werden sollten. Einzig Bupropion, Paroxetin und Sertralin scheinen hier günstig zu sein (11, 12), sind jedoch in Studien bislang auch ohne signifikante Wirkung auf die depressive Episode (13). Eine grundsätzliche positive Empfehlung für die Behandlung mit einem Antidepressivum wird in der S3-Leitlinie nicht gegeben.

Das Problem bei der Akutbehandlung depressiver Phasen ist, dass Antidepressiva direkt einen Switch in die manische Phase auslösen können. Dies scheint seltener zu geschehen, wenn zusätzlich ein Stimmungsstabilisierer gegeben wird (1).

Eine Herausforderung ist die in der manischen Episode mangelnde Krankheits- und damit auch Behandlungseinsicht des Patienten. Dieser tendiert dazu, die Medikation mit Beginn einer manischen Episode eigenständig abzusetzen. Umso wichtiger sind die Adhärenzförderung und Psychoedukation sowie das Erkennen von Frühwarnsymptomen, vor allem durch nahestehende Menschen.

Für Stimmungsstabilisierer liegen placebokontrollierte Wirksamkeitsnachweise für Valproat, Lithium und Carbamazepin vor (S3-Leitlinie). Für Lamotrigin und Oxcarbazepin wurde die Wirksamkeit bislang nur in Vergleichsstudien nachgewiesen (1).

Die Datenlage für die Behandlung der akuten bipolaren Depression ist sehr dünn. Ergebnisse aus Studien bei unipolarer Depression können nicht übertragen werden. In einigen Studien war eine Monotherapie mit Antidepressiva nicht wirksamer als Placebo (1). Auch die Behandlungsdauer ist unklar, da die Depression meist abrupt endet – auch ohne antidepressive Behandlung. In der Erhaltungstherapie muss man abwägen zwischen dem Risiko eines Rezidivs bei frühzeitigem Absetzen des Antidepressivums und dem Risiko einer Manie-Induktion bei längerer Fortführung (14).

Die Wirksamkeit einer phasenprophylaktischen Behandlung sollte erst nach Ablauf der doppelten Dauer des durchschnittlichen Krankheitszyklus des Patienten beurteilt werden. Idealerweise führt der Patient selber ein Stimmungstagebuch. In der Regel sollte die Behandlung bei Rezidiven innerhalb der ersten sechs Monate nach Beginn nicht verändert werden.

Das Ziel der Prophylaxe ist die völlige Freiheit von manischen oder depressiven Phasen. Leider gelingt dies selten. So gilt es auch als Erfolg, wenn die Amplitude der Phasen gesenkt und die Phasendauer verkürzt wird oder die Intervalle zwischen den Phasen verlängert werden.

In Betracht kommen insbesondere Carbamazepin (cave: Interaktionen, nur bei Therapieversagen von Lithium), Valproat (cave: Teratogenität, nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter), Aripiprazol, Quetiapin retard und Lithium (cave: Toxizität) (Tabelle 3).

Lithium ist bezogen auf die Gesamtzahl der Rezidive ebenbürtig zu Carbamazepin, Lamotrigin, Olanzapin und Valproat. In einer großen Vergleichsstudie (15) verhinderte Quetiapin retard neue affektive depressive Episoden effektiver als Lithium bei vergleichbarem Schutz vor neuen manischen Episoden. Dennoch hat Lithium als einziges Präparat zur Phasenprophylaxe den Empfehlungsgrad A in der S3-Leitlinie (1). Im Alltag ist Lithium jedoch problematisch. Um eine Wirkung zu erzielen, wird mindestens ein Blutspiegel von 0,6 mmol/l angestrebt, in der akuten Manie auch deutlich höher (0,8 bis 1,0 mmol/l). Ab 1,2 mmol/l ist Lithium toxisch und kann zu irreversibler Hirnschädigung und Herzrhythmusstörungen sowie zum Delir führen. Auch die »normalen« Nebenwirkungen wie Polydipsie und Polyurie, Tremor und Gewichtszunahme limitieren den Einsatz. Die thyreotoxische und die nephrotoxische Wirkung erfordern vor dem Ansetzen eine umfangreiche Diagnostik, die regelmäßig wiederholt werden muss.

Die Wirksamkeit von Valproat ist der von Lithium unterlegen (16). Typische Nebenwirkungen sind Tremor, Haarausfall, Gewichtszunahme, Thrombo- und Leukopenie sowie Hyponatriämien. Besonders ist auf eine Ammoniak-Erhöhung im Blut zu achten.

Zur Phasenprophylaxe kommen Quetiapin retard, Carbamazepin (cave: Interaktionen), Lamotrigin, Valproat (nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter) und Lithium (cave: Toxizität) in Betracht. Bei Lithium sind regelmäßige TDM-Kontrollen (Serumspiegel von mindestens 0,6 mmol/ml) angezeigt.

Lamotrigin erfordert eine extrem langsame Aufdosierung, sodass eine Besserung erst nach vielen Wochen erwartet werden kann. Bei zu schneller Aufdosierung kann ein Steven-Johnson-Syndrom (SJS) ausgelöst werden. Zur besseren Vorhersagbarkeit des SJS unter Carbamazepin und Lamotrigin kann eine Genotypisierung auf HLA-A und -B vor der Erstverordnung erfolgen (20, 21, 22).

Die medikamentöse Behandlung von Menschen mit bipolarer Erkrankung ist sehr effektiv, jedoch eine Herausforderung. Die Verläufe sind sehr schwer abzuschätzen und ein Umschwung in eine andere Phase kann innerhalb von wenigen Stunden auftreten. Eine engmaschige Symptomkontrolle ist daher erforderlich, aber nur durch das engste Umfeld möglich. Angehörige und enge Freunde sollten daher frühzeitig einbezogen werden.

Eine besondere Problematik ergibt sich durch die Wahnsymptomatik bei der Manie. Die Betroffenen haben keinerlei Krankheitsgefühl und keine Behandlungseinsicht und die Adhärenz sinkt. In stabilen Phasen sollte man daher mit dem Betroffenen planen, wie eine neue Phase frühzeitig identifiziert und die Adhärenz dauerhaft gesichert werden kann. Eventuell bietet sich eine Off-Label-Depotgabe an.

Besonders wichtig ist die Edukation des Patienten, dass es sich um eine lebenslange Erkrankung handelt, die einer kontinuierlichen Pharmakotherapie bedarf, um die Therapieziele wie Erhalt der sozialen und finanziellen Situation, Vermeidung von Suizid, Suchterkrankungen und von Rezidiven zu erreichen. Die Apotheke als niederschwellige Anlaufstelle kann eine wichtige Rolle bei der Suizidprävention einnehmen.