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Nasal oder oral

Schleimhaut-Impfstoffe gegen Covid-19

An SARS-CoV-2-Impfstoffen, die über die Schleimhäute etwa per Nasenspray verabreicht werden, wird gearbeitet. Elf Kandidaten befinden sich in der klinischen Prüfung. Die Entwicklung birgt Tücken.
Theo Dingermann
20.08.2021  17:55 Uhr

Das Thema »SARS-CoV-2-Impfung über die Schleimhäute« ist von besonderem Interesse, vermutet man doch, dass nur eine solche Impfstrategie eine sterile Immunität induzieren kann. Das ist plausibel, da ja auch die Infektion über eine Schleimhautoberfläche erfolgt. Zudem gibt es einige wenige Beispiele, darunter Impfungen gegen Polio, Cholera, Typhus, Rotavirus und Influenza, die den Nachweis der Machbarkeit dieses Konzepts erbracht haben.

Die Basis für eine intranasale oder orale Applikation eines Impfstoffs bildet die Ausstattung mukosomaler Oberflächen mir einer Reihe von Zellen des angeborenen Immunsystems, darunter phagozytierende Neutrophile und Makrophagen, dendritische Zellen, natürliche Killerzellen und Mastzellen. Bei Exposition mit einem Antigen sind diese Zellen daran beteiligt, eine spezifische Immunantwort zu induzieren, die zu einem großen Teil durch sekretorische IgA-Antikörper (sIgA) vermittelt wird.

Trotz vieler attraktiver Merkmale der Schleimhautimpfung hat es sich in der Praxis oft als schwierig erwiesen, starke sIgA-Immunantworten und einen Schutz durch die mukosale Verabreichung von Antigenen zu stimulieren. So ist es nicht verwunderlich, dass in den meisten Studien zur Induktion einer adaptiven mukosalen Immunität Wildtyp- oder abgeschwächte Viren und Bakterien verwendet wurden, um auch zytotoxische T-Zellen in Schleimhautgeweben zu induzieren. Man kennt aber auch Ausnahmen von dieser Regel, wenn bestimmte Adjuvanzien oral oder nasal zusammen mit löslichen Proteinen und Peptiden verabreicht werden.

Auch zum Schutz vor einer SARS-CoV-2-Infektion werden mukosal zu applizierende Impfstoffe entwickelt. Sie könnten eine sterile Immunität etablieren, was mit intramuskulär applizierten Impfstoffen kaum möglich ist, wie man mittlerweile gelernt hat. Diese Impfstoffe wurden dahingehend entwickelt und getestet, effektiv vor schweren Verläufen von Covid-19 zu schützen, einen vollständigen Schutz vor der Infektion bieten sie nicht. Vielmehr können sich bis zu einem gewissen Grad auch Geimpfte infizieren und dann auch das Virus übertragen. Dieses Problem bereitet aktuell in Form der Durchbruchinfektionen Sorgen.

Orale SARS-CoV-2-Impfstoffe

Drei orale SARS-VoV-2-Vakzinekandidaten befinden sich laut Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) derzeit in der klinischen Entwicklung der Phase I (Stand 12. August, »Landscape of candidate vaccines in clinical development«).

  • Bei dem Kandidaten der Firma Vaxart handelt es sich um einen adjuvantierten Adenovirus-Vektorimpfstoff.
  • Der Impfstoffkandidat der Synvivo Corporation basiert auf lebenden Bakterien der Gattung Bifidobacterium longum, die so verändert wurden, dass sie ein DNA-Plasmid mit der Information für das Spike-Protein von SARS-CoV-2 enthalten.
  • Ein von den Firmen US Specialty Formulations (USSF) und Vaxform gemeinsam entwickelter Impfstoff enthält als Antigen CoV2-OGEN1, eine Proteinfusion des Spike-Proteins mit dem Nukleokapsid-Protein von SARS-CoV-2.

Die beiden erstgenannten Kandidaten befinden sich laut WHO-Liste bereits seit Ende 2020 in der Phase I, was andeutet, dass die Entwicklung stockt.

Nasale SARS-CoV-2 Impfstoffe

Zwei nasal zu applizierende Impfstoffkandidaten befinden sich immerhin schon in der klinischen Erprobung der Phase II.

  • Ein Konsortium der Universität Hongkong, der Universität Xiamen und der Firma Beijing Wantai Biological Pharmacy verwendet für seinen Impfstoffkandidaten ein lebend-attenuiertes Influenzavirus als Vektor für die genetische Information der Rezeptorbindedomäne (RBD) des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 ( DelNS1-2019-nCoV-RBD-OPT1 ).
  • Bei dem Impfstoff » CIGB-669 (RBD+AgnHB) « des Center for Genetic Engineering and Biotech (CIGB) in Kuba, der ebenfalls bereits in einer Phase-I/II-Studie getestet wird, handelt es sich um eine proteinbasierte Vakzine, die eine rekombinante RBD enthält.

Die sechs weiteren nasalen Impfstoffe, die in der WHO-Liste geführt werden,  befinden sich noch in der Phase I der klinischen Prüfung. Sie basieren auf verschiedenen Antigenprinzipien.

  • Adenovirale Vektoren verwenden die Universität Oxford und die Firma Bharat Biotech.
  • Codagenix in Kooperation mit dem Serum Institute of India sowie die Firma Meissa Vaccines setzen kodon-deoptimierte, lebend-attenuierte SARS-Coronaviren-2 als Antigene ein.
  • Replikationskompetente rekombinante Newcastle-Disease-Viren als Vektoren werden von Laboratorio Avi-Mex benutzt.
  • CyanVac LLC verwendet einen Parainfluenza Virus 5 (PIV5)-Vektor.

Ein Impfstoff der chinesischen Firma Cansino Biologics, der bereits für die intramuskuläre Applikation eine Zulassung hat, wurde jetzt in einer Phase I-Studie auch für den inhalativen Einsatz getestet. Die Daten dieser Studie wurden erst kürzlich im Fachjournal »The Lancet Infectious Diseases« publiziert. Es stellte sich heraus, dass das beste Ergebnis erzielt wurde, wenn die erste Dosis intramuskulär erfolgte und dann nach 28 Tagen mit einem aerosolisierten Impfstoff aufgefrischt wurde.

Erste Rückschläge

Im Februar 2021 begann das Unternehmen Altimmune mit der klinischen Phase-I-Studie seines Impfstoffkandidaten AdCOVID. Dabei handelt es sich, wie bei den Impfstoffen von Astra-Zeneca und Janssen, um einen adenoviralen Vektorimpfstoff. Er wurde so konzipiert, dass nur einer Dosis durch die Nase appliziert werden muss. In Tierversuchen hatte man zeigen können, dass das Prinzip funktioniert: Zumindest in der Lunge der transgenen Labormäuse entwickelte sich eine sterilisierende Immunität.

Ernüchterung folgte dann in einer Phase-I-Pilotstudie mit 80 gesunden Erwachsenen zwischen 18 und 55 Jahren. Die Probanden hatten entweder eine oder zwei Dosen von AdCOVID als Nasenspray in drei Dosisstufen erhalten.

Zwar wurde AdCOVID offenbar gut vertragen und wies ein ähnliches Nebenwirkungsprofil auf wie die intranasal als Placebo eingesetzte Kochsalzlösung. Die Immunogenitätsdaten erwiesen sich jedoch als enttäuschend. Es ließen sich zwar Antikörper nachweisen, die das SARS-CoV-2-Spike-Protein binden und das Virus bei einer Untergruppe von Probanden neutralisieren. Allerdings waren das Ausmaß der Reaktion und der Prozentsatz der Probanden, die auf AdCOVID reagierten, wesentlich geringer als bei anderen Impfstoffen, die bereits für den Notfalleinsatz zugelassen waren.

Auf der Grundlage dieser Daten und in Anbetracht der stark umkämpften Covid-19-Impfstofflandschaft stellte Altimmune die weitere Entwicklung von AdCOVID nach Abschluss dieser Phase-I-Studie ein.

Frühe Entwicklungsprojekte

Ein Team um Dr. Jakob Trimpert vom Institut für Virologie der Freien Universität Berlin publizierte erst jüngst eine Studie in »Cell Reports« in der es Ergebnisse zu seinem SARS-CoV-2-Impfstoffkandidaten berichtet. Die Vakzine beruht auf kodon-deoptimierten, lebend-attenuierten SARS-CoV-2. Die gentechnisch modifizierten Viren wiesen erhebliche Replikationsdefekte in kultivierten Zellen und infizierten Tieren auf und hatten wesentliche krankmachende Eigenschaften verloren. Eine einzige Impfung, verabreicht durch einen Tropfen in die Nase von Hamstern, schützte die Tiere vollständig vor einer durch SARS-CoV-2 verursachten Erkrankung.

Forscher um Dr. Ahmed O. Hassan von der Washington University School of Medicine in St. Louis konnten zeigen, dass ihr ChAd-SARS-CoV-2-Vektorimpfstoffkandidat, der auf einem Schimpansen-Adenovirus 36 beruht, nicht nur nach intramuskulärer Applikation, sondern auch nach nasaler Applikation einen guten Schutz vor einer Infektion der Lunge induziert.

Analoge Ergebnisse wurden auch von einem Team um Dr. Neeltje van Doremalen vom Laboratory of Virology, National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH) in Hamilton, USA, im Fachjournal »Science Translational Medicine« publiziert. Es untersuchte im Tiermodell, inwieweit sich der zugelassene Astra-Zeneca-Impfstoff Vaxzevria® (ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222) für eine nasale Applikation eignet. Frühere Studien an Rhesusaffen hatten gezeigt, dass die intramuskuläre Impfung mit dieser Vakzine zwar vor Lungenentzündung schützt, aber die Ausscheidung von SARS-CoV-2 aus den oberen Atemwegen nicht reduziert. Wurde der Impfstoff intranasal verabreicht, verringerte sich die Viruslast im Vergleich zu Kontrolltieren in Abstrichen geimpfter Hamster und Rhesusaffen. Im Lungengewebe wurde nach einer direkten Provokation oder nach direktem Kontakt mit infizierten Tieren keine virale RNA oder infektiöses Virus gefunden.

Ebenfalls ließ sich für einen anderen Impfstoff basierend auf replikationsinkompetenten rekombinanten Adenoviren vom Serotyp 5, der ein kodon-optimiertes Gen für das SARS-CoV-2 Spike-Protein enthielt, zeigen, dass eine intranasale Inokulation bei Rhesusaffen sowohl die Bildung systemischer als auch pulmonaler Antikörper induziert. Diese Antikörper schützten die Affen effektiv nach einer Provokation mit SARS-CoV-2, zeigt eine Publikation in »Nature Communications«.

Umkämpftes Feld

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Feld der nasal oder oral zu applizierenden SARS-CoV-2-Impfstoffe heiß umkämpft, aber keineswegs leicht zu bestellen ist. Die Kandidaten, die sich bereits in der klinischen Phase I befinden, wurden teils bereits vor langer Zeit entwickelt, ohne dass Resultate publiziert wurden. Einer der Entwickler, das US-amerikanischen Biotech-Start-up Altimmune, hat seine Bemühungen bereits wieder eingestellt.

Sicherlich sind in dieser Übersicht auch nicht annähernd alle Entwicklungsprojekte aufgezählt. Vielversprechend sind jedenfalls viele präklinischen Daten, sodass zu hoffen bleibt, dass mit mukosal zu applizierenden Impfstoffen der Schutz vor SARS-CoV-2 noch effektiver wird.

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