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Gastrointestinaltrakt

Schauplatz von Infektionen

Der Gastrointestinaltrakt ist die größte immunologische Grenzfläche zwischen dem inneren Milieu des menschlichen Körpers und der Außenwelt. Aufgrund des mit der Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme assoziierten Expositionsrisikos ist er ein bevorzugter Schauplatz von Infektionen.
Hans-Jörg Epple
23.02.2020  08:00 Uhr

Infektionen des Magen-Darm-Trakts zählen zu den häufigsten Infektionen überhaupt. Aktuellen Schätzungen gemäß sind allein mehr als 50 Prozent der Weltbevölkerung mit dem Magenkeim Helicobacter pylori infiziert (1), der demnach als Verursacher der häufigsten bakteriellen Infektion des Menschen gilt. 

Auch die Inzidenz von Infektionen des Dünn- und Dickdarms ist sehr hoch. Sie manifestieren sich in den meisten Fällen als infektiöse Diarrhö. Gemäß den Berichten der WHO ist die infektiöse Diarrhö in wirtschaftlich schwachen Ländern die zweithäufigste Todesursache nach den Atemwegsinfektionen (2).

Betroffen sind ganz besonders Kinder unter fünf Jahren (3). Jedoch auch in wirtschaftlich starken Ländern ist die infektiöse Diarrhö mit einer jährlichen Inzidenz in der Allgemeinbevölkerung von 0,5 bis 1,3 Episoden/Patientenjahr häufig zu beobachten (4).

Eine große Zahl unterschiedlicher bakterieller, viraler, protozoaler und parasitärer Erreger kann den Gastrointestinaltrakt infizieren. Erregerspektren und Krankheitserscheinungen unterscheiden sich fundamental je nachdem, welcher Abschnitt des Gastrointestinaltrakts – Mundhöhle, Rachen, Ösophagus, Magen, Duodenum, Ileum, Jejunum, Kolon und Rektum – betroffen ist.

Im Folgenden wird nur auf die wichtigsten in Mitteleuropa prävalenten Infektionen eingegangen. Der Fokus wurde auf Infektionen gelegt, für die eine spezifische Therapie zur Verfügung steht. Die Gliederung orientiert sich dabei an den Segmenten des Gastrointestinaltrakts. Nicht abgehandelt werden Infektionen der Mundhöhle, des Rachens und des Rektums, ebenso die interessanten Helminthosen.

Entzündungen der Speiseröhre

Risikofaktoren für Infektionen der Speiseröhre sind Immundefizienz und Stase des Speisebreis durch Stenosen oder Motilitätsstörungen des Ösophagus. Infektionen der Speiseröhre bei Patienten, die diese Risikofaktoren nicht aufweisen, sind selten. Dies unterscheidet die Infektionen der Speiseröhre von denen der anderen Abschnitte des Gastrointestinaltrakts.

Bakterielle Infektionen der Speiseröhre sind zwar beschrieben, insgesamt aber eher eine Rarität. Neben opportunistischen Infektionen durch Mykobakterien oder Nokardien kann es im Rahmen lokalisierter Infektionen, zum Beispiel durch Staphylokokken oder Aktinomyzeten, auch bei immunkompetenten Menschen zur Ausbreitung auf den Ösophagus kommen. Allerdings spielen auch bei diesen Infektionen häufig Immunsuppressionen oder sonstige prädisponierende Faktoren eine Rolle.

Etwas häufiger sind virale Infektionen. Hier sind in erster Linie Infektionen bei Immunsupprimierten durch Viren der Herpesgruppe zu nennen. Auch bei der primären HIV-Infektion kann es zu einer Beteiligung der Speiseröhre kommen. Weitaus am häufigsten aber ist die Infektion der Speiseröhre mit Hefepilzen der Spezies Candida.

Wie die Candida-Ösophagitis treten auch die meisten infektiösen Ösophagitiden anderer Genese, zum Beispiel durch Viren der Herpesgruppe, im Wesentlichen bei Patienten mit defizientem Immunsystem auf. Ein generelles Prinzip der Behandlung von Infektionen bei Immunsupprimierten gilt auch hier: Die Therapie sollte sich nicht allein auf den Einsatz erregerspezifischer antimikrobieller Medikamente beschränken, sondern nach Möglichkeit auch darauf abzielen, die jeweils zugrundeliegende Immundefizienz zu verbessern.

Ösophagitis durch Candida albicans

Doch von vorn: Während es zur oropharyngealen Candidiasis auch bei Menschen mit keiner oder nur geringer Immundefizienz, zum Beispiel bei älteren Personen sowie Patienten mit Xerostomie oder Patienten unter einer Therapie mit Antibiotika, inhalativen Corticosteroiden oder Zytostatika, kommen kann, ist die Candida-Ösophagitis oft, aber nicht immer Folge eines zellulären Immundefekts.

In Ländern mit hohem Einkommen ist sie die häufigste Aids-definierende Infektion und tritt bei unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit fortgeschrittenem Immundefekt, also weniger als 200 CD4-positiven T-Zellen pro Mikroliter Blut, auf. Daher sollte der Nachweis einer Candida-Ösophagitis immer Anlass zu einer HIV-Testung sein. Bei Aids-Patienten ist sie in der Regel mit einem oropharyngealen Befall assoziiert. Allerdings schließt die Abwesenheit einer oralen Candidiasis eine Candida-Ösophagitis nicht aus.

Die meisten Fälle werden durch Candida albicans hervorgerufen. Wenn ein Non-Albicans-Stamm gefunden wird, ist häufiger mit einer Azol-Resistenz zu rechnen. Leitsymptome sind unspezifische Schluckbeschwerden, die auch mit einer meist nur moderaten Odynophagie einhergehen können. Wenn ein unbehandelter HIV-Patient mit eingeschränktem Helferzellstatus (<200/µl) und oralem Soor derartige Beschwerden angibt, kann – auch ohne diagnostische Endoskopie – von einer Candida-Ösophagitis ausgegangen und entsprechend behandelt werden.

Ansonsten wird die Diagnose endoskopisch gestellt und ist bei Nachweis der typischen weißlichen, abstreifbaren Beläge im Ösophagus eine Blickdiagnose, die durch Histologie bestätigt werden kann. Mittels mikrobiologischer Aufbereitung endoskopisch gewonnener Proben kann der Erreger isoliert und einer Typisierung und Resistenztestung zugeführt werden.

Die auf die Mundhöhle beschränkte orale Candidiasis kann bei Patienten ohne schweren Immundefekt oft erfolgreich durch eine topische Therapie, zum Beispiel mit Nystatin, Clotrimazol oder Amphotericin B (oral), behandelt werden. Bei ausgeprägtem Befall oder Immundefekt ist eine systemische Therapie notwendig. Fluconazol führt meistens zu rascher Abheilung. Bei Fluconazol-Resistenz gelten die gleichen Überlegungen wie für die Candida-Ösophagitis.

Diese erfordert primär eine systemische Therapie. Bei entsprechender Empfindlichkeit ist Fluconazol das Mittel der Wahl und wird bei der Candida-Ösophagitis höher dosiert als bei oropharyngealer Candidiasis. Bei einer Fluconazol-Resistenz oder Nicht-Ansprechen kommen andere Azole oder Echinocandine zum Einsatz. Amphotericin B ist meist ebenfalls wirksam, wird aber wegen der Notwendigkeit der intravenösen Applikation und seiner bekannten Toxizität in dieser Indikation nur selten eingesetzt.

Helicobacter-Infektionen des Magens

Aufgrund des sauren intragastralen Milieus galt der Magen bis in die 1970er-Jahre als Erreger-freies Kompartiment. Dies änderte sich, als Robin Warren und Barry Marshall zeigten, dass Helicobacter pylori eine chronische Infektion des Magens und mit ihr eine chronische Gastritis und eine Reihe weiterer Folgekrankheiten hervorrufen kann. Gemessen an ihrer Prävalenz sind neben der Helicobacter-pylori-Infektion alle anderen Infektionen des Magens exotische Raritäten.

Im Unterschied zu anderen Bakterien, die durch die Magensäure abgetötet werden, verfügt Helicobacter pylori über Eigenschaften, die ihn befähigen, der Säure des Magens zu widerstehen, die der Schleimhaut aufliegende Schleimschicht aktiv zu durchdringen, sich an die Schleimhaut des Magenantrums anzuhaften und diese dauerhaft zu kolonisieren. Unter Beteiligung verschiedener Virulenzfaktoren löst das Bakterium eine lokale Immunreaktion aus, die in dem auch histologisch fassbaren Bild einer chronischen Gastritis resultiert.

Eine chronische Gastritis muss nicht unbedingt mit Schmerzen einhergehen. Bei den meisten Infizierten bleibt sie klinisch stumm.  In Abhängigkeit von der Interaktion von Virulenz- und Wirtsfaktoren kommt es in einigen Fällen aber zur Entwicklung einer duodenalen oder etwas seltener gastralen Ulkuskrankheit. Bei langem Verlauf kann die chronische Gastritis zu einer Atrophie des Drüsenkörpers führen. Mögliche Folgekrankheiten sind dann Magenlymphome und -karzinome. Nach Einschätzung der WHO gelten Infektionen mit Helicobacter pylori als gesicherte Karzinogene (5).

Auch bei einigen Erkrankungen, die nicht den Magen oder das Duodenum betreffen, konnte ein klarer Zusammenhang mit Helicobacter-Infektionen gezeigt werden. Insbesondere ist hier die »idiopathische« Immunthrombozytopenie zu nennen, die meist positiv auf Eradikation des Erregers anspricht (5).

Die Diagnose einer Helicobacter-pylori-Infektion kann entweder invasiv, das heißt mittels Analyse endoskopisch gewonnener Biopsien, oder nicht-invasiv, also ohne Endoskopie, gestellt werden. Die aktuellen europäischen Leitlinien gemäß der Maastricht-V/Florenz-Konsensus-Konferenz empfehlen für manche Patienten (< 50 Jahre, keine Warnsymptome) in Abhängigkeit von der lokalen Epidemiologie eine »Test and Treat«- Strategie, das heißt den Einsatz einer Eradikationstherapie nach nicht-invasiver Diagnosestellung (5).

Aufgrund der niedrigen Prävalenz, der allgemeinen Verfügbarkeit der Endoskopie und ihrer vergleichsweise geringen Kosten wurde diese Empfehlung von der deutschen Leitlinienkommission für Deutschland nicht übernommen (6).

Nach Entdeckung der Zusammenhänge zwischen der Helicobacter-pylori-Infektion und der Ulkuskrankheit wurden in den 1980er- und 1990er-Jahren Therapieschemata zur Eradikation des Bakteriums entwickelt, die zu dieser Zeit eine große Effektivität mit hoher Erfolgsrate aufwiesen. Die hohe Effektivität der Eradikationstherapien hat sich nicht gehalten. Wie viele andere Erreger zeigt auch Helicobacter pylori eine zunehmende Resistenz gegen Antibiotika.

Die aktuellen Standard-Tripeltherapien enthalten Clarithromycin kombiniert mit einem Protonenpumpenhemmer (PPI) und entweder Metronidazol oder Amoxicillin (5, 6). Aufgrund der weltweit zunehmenden Resistenz und des Stellenwerts von Clarithromycin in vielen Eradikationsregimen hat die WHO vor Kurzem Clarithromycin-resistente Helicobacter pylori in die Prioritätsliste resistenter Bakterien aufgenommen.

In einer Untersuchung deutscher Helicobacter pylori-Isolate lag die Rate primärer Clarithromycin-Resistenzen in den Jahren 2011 und 2012 bei circa 10 Prozent. In derselben Untersuchung fand sich eine Prävalenz Metronidazol-resistenter Helicobacter-pylori-Isolate von über 30 Prozent (7). Beide Resistenzraten wurden in einer 2018 publizierten internationalen Studie bestätigt (8). Nach einer erfolglosen Eradikationstherapie liegt die Rate Clarithromycin-resistenter Helicobacter pylori über 50 Prozent (7).

Basierend auf diesen Resistenzdaten kann für Deutschland derzeit für die empirische Initialtherapie der Helicobacter-pylori-Infektion die Kombination PPI, Clarithromycin, Amoxicillin oder die Bismuth-basierte Quadrupeltherapie empfohlen werden. Bei erfolgloser Initialtherapie können für die Folgetherapie bei Vortherapie mit dem Clarithromycin-haltigen Regime die Bismuth-basierte Quadrupeltherapie oder eine Levofloxacin-haltige Tripeltherapie eingesetzt werden. Vor dem Hintergrund der weltweit zunehmenden Levofloxacin-Resistenz von Helicobacter pylori wäre hier allerdings auch eine mikrobiologische Diagnostik mit Resistenztestung eine sinnvolle Option.

Salmonellen und Norovirus-Enteritiden

Viele Infektionen des Dünn- und Dickdarms manifestieren sich als akute selbstlimitierende Diarrhö. Eine Ausnahme ist die Giardiasis. Sie ist in Deutschland die häufigste infektiöse Ursache einer chronischen Diarrhö und kann insbesondere bei Antikörpermangelsyndromen ohne Therapie dauerhaft persistieren. Die akute infektiöse Diarrhö dauert definitionsgemäß bis zu zwei Wochen und wird meist durch Viren oder Bakterien ausgelöst.

Obwohl eine große Vielzahl sehr unterschiedlicher Erreger dazu in der Lage ist, eine infektiöse Diarrhö hervorzurufen, sind in Deutschland vier Erreger für mehr als 90 Prozent der Krankheitsfälle verantwortlich: Norovirus, Rotavirus, Campylobacter und Enteritis-Salmonellen. Infektionen mit diesen vier Erregern gehören hier nach Angaben des Robert-Koch-Instituts mit Inzidenzraten zwischen 16/100.000 Einwohner (Salmonellen-Enteritis) und 103/100.000 Einwohner (Norovirus-Enteritis) zu den häufigsten Erkrankungen.  Die Ansteckung erfolgt meist über kontaminierte Nahrungsmittel. Klinisch imponieren die Infektionen mit den genannten Erregern durch akut einsetzende Diarrhö, bei viraler Genese typischerweise verbunden mit Nausea und Vomitus, die allerdings auch bei bakterieller Genese auftreten können.

Eine blutig-schleimige Diarrhö verbunden mit krampfartigen Unterbauchschmerzen entspricht dem klinischen Bild der Dysenterie und ist ein klarer Hinweis für eine bakterielle Infektion. Bei einer dysenterischen Ausprägung sollten auch Shigellen als mögliche Erreger in Betracht gezogen werden. Aufgrund der unspezifischen Symptomatik ist es im Einzelfall allerdings nicht sicher möglich, aus dem klinischen Bild auf den Erreger zu schließen.

Auch die Erregerdiagnostik ist nicht einfach. Die Ausbeute der Stuhlkultur, der Goldstandard der Diagnostik der infektiösen Diarrhö, ist sehr gering. Der Stellenwert moderner molekularbiologischer Verfahren mit höherer Sensitivität ist umstritten. Tatsächlich ist für das klinische Management die Kenntnis des auslösenden Erregers nur selten von Bedeutung, weil die für die Behandlung entscheidenden Maßnahmen supportiv sind und sich im Wesentlichen auf den Ausgleich von Wasser- und Elektrolytverlusten konzentrieren (9).

Eine Antibiotikatherapie ist nur in Ausnahmefällen bei besonders schwerem Verlauf oder bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Komplikationen, also immunsupprimierten, onkologischen oder alten Patienten mit signifikanter Komorbidität, gerechtfertigt. Für diese Fälle wird im Rahmen der entsprechenden deutschen Leitlinie als Erstlinienpräparat Azithromycin empfohlen, mit dem auch Fluorchinolon-resistente Campylobacter spp. sicher erfasst werden (10).

CDI mit vielen Schweregraden

Die Clostridioides-difficile- (vormals Clostridium-difficile)-Infektion (CDI) ist weltweit die wichtigste Ursache der Antibiotika-assoziierten Diarrhö. Wie bei allen intestinalen Infektionen ist die orale Aufnahme des Erregers beziehungsweise dessen Sporen eine notwendige Vorbedingung für die Infektion. Es erkrankt aber nicht jeder Exponierte. Eine intakte intestinale Mikrobiota verhindert über verschiedene Mechanismen Kolonisation und Toxinbildung der Clostridioides.

Wurde aber die intestinale Mikrobiota durch eine vorangegangene Antibiotikatherapie mit dem Resultat einer intestinalen Dysbiose geschädigt, kommt es zum vermehrten Auskeimen der Sporen, zur Kolonisation und zur Toxinbildung. Die eigentlichen Krankheitserscheinungen werden durch die Wirkung von Enterotoxinen auf das Kolonepithel vermittelt.

Aufgrund der hohen Antibiotikaverbrauchsdichte in Krankenhäusern sowie dem hier erhöhten Expositionsrisiko gehört die CDI zu den häufigsten nosokomialen Infektionen. Allerdings ist sie nicht auf das Krankenhaus beschränkt. In den letzten Jahren wurde in den meisten Ländern auch eine Zunahme ambulant erworbener CDI registriert.

Die vorangegangene Antibiotika-Exposition ist der dominierende Risikofaktor. Deshalb gilt die Infektion als einer der wichtigsten Kollateralschäden einer Antibiotikatherapie. In Studien konnte überzeugend herausgearbeitet werden, dass eine Restriktion von Antibiotika zu einem Rückgang der Inzidenz der CDI führt. Die Verhinderung von CDI ist daher ein wichtiges Ziel von Antibiotic-Stewardship-Maßnahmen.

Die Symptomatik der CDI umfasst ein weites Spektrum von Schweregraden. Auf der einen Seite stehen asymptomatisch kolonisierte Träger, am anderen Ende des Spektrums vital bedrohlich erkrankte Patienten mit toxischem Megakolon. Charakteristisch für die Infektion sind, wenn auch nicht regelhaft vorhanden, der Kolonmukosa anhaftende gelbliche, nicht abstreifbare Beläge, sogenannte Pseudomembranen. Der endoskopische Nachweis einer pseudomembranösen Kolitis gilt daher als diagnostisch für eine CDI.

Die Endoskopie sollte allerdings nur in Ausnahmefällen zur Primärdiagnostik eingesetzt werden. Die Diagnose wird üblicherweise durch Stuhluntersuchungen gestellt. Wichtig für die Interpretation der verschiedenen Verfahren, also zum Beispiel den immunologischen Nachweis von Clostridium-Antigenen oder -Toxinen beziehungsweise den molekularen Nachweis von Toxingenen, ist die Kenntnis ihrer jeweiligen Vor- und Nachteile.

Für die antibiotische Therapie der CDI sind derzeit Metronidazol, Vancomycin (enteral) und Fidaxomicin zugelassen. Bis vor Kurzem galt die Empfehlung, dass für die leichte bis moderate CDI Metronidazol gleichwertig zu Vancomycin eingesetzt werden kann (10). Die Fachgesellschaft der amerikanischen Infektiologen (IDSA) hat sich in ihren aktuellen Leitlinien diesbezüglich anders positioniert und empfiehlt den Einsatz von Metronidazol für leichte Verlaufsformen nur noch, wenn Vancomycin nicht verfügbar ist (11). Dies stellt für Deutschland wegen der hohen Kosten der oralen Vancomycintherapie ein Problem dar. Aufgrund der Studienlage erscheint es jedoch fraglich, ob Metronidazol tatsächlich bei leichter bis moderater CDI eine schlechtere Effektivität als Vancomycin aufweist. Wie sich die deutsche Leitlinienkommission zu dieser Frage stellen wird, bleibt abzuwarten.

Fidaxomicin ist ein relativ neues Antibiotikum. Es ist der erste Vertreter der Macrocycline und wurde speziell zur Therapie der CDI entwickelt. Fidaxomicin wird nach oraler Gabe kaum resorbiert, hat einen nur geringen negativen Effekt auf die intestinale Mikrobiota, wirkt bakterizid auf Clostridioides difficile und hemmt deren Sporen- und Toxinbildung. Der klinische Vorteil von Fidaxomicin in der Therapie der CDI besteht in der niedrigeren Rezidivrate im Vergleich zu Vancomycin. Hauptnachteil ist der hohe Preis. Deshalb wird das Antibiotikum derzeit in der Primärtherapie für besonders gefährdete Patienten mit hohem Rezidivrisiko empfohlen (10).

Ein schwieriges Problem ist die hohe Rezidivrate der CDI. Als Ursachen hierfür werden die Fähigkeit des Erregers zur Sporenbildung und die persistierende intestinale Dysbiose angesehen. Bei der rezidivierenden CDI stehen mehrere Therapieprinzipien zur Verfügung: Vancomycin in prolongierter Gabe mit einem »Tapering-Puls-Schema«, Fidaxomicin, ein monoklonaler Antikörper gegen das Enterotoxin B und der fäkale Mikrobiomtransfer – FMT (10, 11).

Der FMT ist ein aus medizinjuristischen Gründen und aufgrund von Sicherheitsbedenken kontrovers diskutiertes Verfahren, das aber eine hohe Effektivität in der Rezidivprophylaxe zeigt. Da die Mechanismen der Kolonisationsresistenz der intestinalen Mikrobiota zunehmend erforscht werden, ist zu erwarten, dass der FMT künftig durch Verfahren mit besser definierten Inhalten abgelöst werden wird.

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