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Verwandtschaft ersten Grades

Remdesivir-Metabolit noch schärfere Waffe gegen Covid-19?

Der Wirkstoff Remdesivir wird in vielen Covid-19-Studien getestet. Möglicherweise hat Hersteller Gilead noch ein zweites Eisen im Feuer. Einige halten es für ein noch heißeres. Am Namen, GS-441524, kann man ja noch arbeiten.
Sven Siebenand
15.05.2020  13:38 Uhr

Bereits Ende April hatte Gilead-Chef Daniel O´Day in einem offenen Brief über Remdesivir informiert. Darin sprach er auch an, dass das Unternehmen an anderen Formulierungen und Applikationswegen arbeitet. Remdesivir wird bisher nur intravenös verabreicht. Was seine Firma genau im Köcher hat, verriet O´Day in dem Brief nicht. Möglicherweise sind es Anspielungen auf einen Remdesivir-Verwandten, für den Gilead ebenfalls Patentinhaber ist: GS-441524.

Auf der Nachrichten-Website »Stat News« brechen zwei Wissenschaftler von der University of Texas jetzt jedenfalls eine Lanze für GS-441524 und schlagen vor, dass Gilead auch diesen Kandidaten weiter vorantreiben sollte. Zum Hintergrund: Remdesivir ist ein Prodrug. Nach fünf Schritten ist im Körper die aktive Substanz gebildet, die als Polymerase-Hemmstoff wirksam ist. Erster Schritt ist die Bildung des intermediären Metaboliten GS-704277. Daraus wird im nächsten Schritt der Hauptmetabolit, der dann nach drei Phosphorylierungen zum wirksamen Triphosphat wird. Der Name dieses Hauptmetaboliten ist besagtes GS-441524. Das heißt, man könnte in der Reaktionskette an dritter Stelle einsteigen, wenn GS-441524 direkt verabreicht wird. Die Chemiker der US-amerikanischen Universität führen in ihrem Beitrag gleich mehrere Gründe auf, die dafür sprechen würden.

Zum einen blicken sie mit Sorge auf die komplexe Herstellung von Remdesivir, vor allem hinsichtlich einer potenziell notwendigen Massenproduktion. Die Synthese von Remdesivir laufe über sieben Zwischenstufen, jene von GS-441524 nur über drei. Vorteile sehen sie auch in der Tatsache, dass GS-441524 besser wasserlöslich ist als Remdesivir und insgesamt ein kleineres Molekül. Sie halten es für möglich, damit auch ein Präparat zu entwickeln, das inhaliert werden kann, was zu einer hohen pulmonalen Deposition führen würde. Neben weniger systemischen Nebenwirkungen würde das auch die Wirkstoff-Konzentration in Lungenzellen erhöhen.

Gut wirksam im Tierversuch

Bei schwerkranken Covid-19-Patienten ist die Viruslast in der Lunge deutlich erhöht. Hohe Wirkspiegel der aktiven Substanz, also des Triphosphats, dürften also einen positiven Effekt haben. Die Wissenschaftler postulieren, dass Remdesivir in einer Studie in China bei schwerkranken Patienten nur deswegen keinen statistisch signifikanten Nutzen gezeigt habe, weil suboptimale Wirkspiegel des Triphosphats erreicht worden seien. GS-441524 sei weniger toxisch und könne in höheren Dosen verabreicht werden. Ergo könnten auch höhere Triphosphat-Spiegel und damit eine noch bessere Wirksamkeit erzielt werden.

Dass auch GS-441524 antiviral wirksam ist, ist in Tier- und Zellversuchen nachgewiesen. So erholten sich in einer Untersuchung 96 Prozent der Katzen, die an feliner infektiöser Peritonitis erkrankt waren, wenn sie mit GS-441524 behandelt wurden. Diese Katzenkrankheit wird durch ein hochvirulentes Coronavirus hervorgerufen. 

Ob man bei Gilead darüber nachdenkt, auch GS-441524 bei SARS-CoV-2 zu prüfen,  ist nicht bekannt. Das Problem wäre in der derzeitigen Situation sicher der Zeitfaktor, da Remdesivir (Veklury®) in der Entwicklung natürlich schon viel weiter ist, zuletzt in Japan eine Zulassung erhalten hat. Dennoch hätte die Firma sicher die finanziellen Kapazitäten, zweigleisig zu fahren und auch das zweite Eisen im Feuer zu schmieden.

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